中国遗传性共济失调诊治专家共识2024年版

中国遗传性共济失调诊治专家共识2024年版 遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。HA具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。为更好地提升临床医师对HA的规范化诊治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》。 分子分型 HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种。 一、常染色体显性小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA） ADCA患者一般在30~50岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。 1. 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）：是最常见的ADCA，目前已发现的SCA亚型（基因型）已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊髓变性萎缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病（spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease，SCA3/MJD）是最常见的SCA亚型，约占中国SCA患者的2/3，其次为SCA2、SCA1亚型，其他亚型少见。SCA的遗传病因包括：（1）致病基因编码区内CAG三核苷酸重复序列异常扩增突变，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齿状核红核苍白球路易体萎缩（ dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA）在内的8种多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）病；（2）致病基因非编码区内三/多核苷酸重复序列异常扩增突变，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神经病变和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征（cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome，CANVAS）等；（3）其他突变（点突变、插入/缺失突变等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于动态突变（dynamic mutation）导致的SCA患者中，异常扩增的重复序列拷贝数在代间传递过程中可能会出现进一步扩增，导致子代SCA患者发病年龄提前且症状加重的现象，称为遗传早现（anticipation）；也有少部分患者的异常扩增重复序列拷贝数在代间传递过程中出现缩减；内含子区动态突变患者的遗传早现不常见。 2. 发作性共济失调（episodic ataxia，EA）：是一类中枢神经系统离子通道病，目前已鉴定了9个亚型（基因型），主要特征为反复发作性的小脑功能障碍。EA在中国较为罕见，仅见零星报道。 二、常染色体隐性小脑性共济失调（autosomal recessive cerebellar ataxia，ARCA） ARCA患者多于儿童期、青少年期起病，也可见成年期起病患者。目前已发现的ARCA亚型（基因型）超过百余种，代表性疾病如下。 1. 常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型（autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突变所致，以进行性小脑性共济失调、双下肢痉挛和周围神经病为主要表现，多于儿童期发病。 2. 共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）：由ATM基因突变所致，以进行性小脑共济失调、球结膜与皮肤的毛细血管扩张和反复呼吸道感染等为特征，多于儿童期发病。 3. 共济失调伴眼动失用症（ataxia with oculomotor apraxia，AOA）：包括AOA1~AOA4共4种亚型（基因型），分别由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、锥体外系症状、眼动失用及周围神经病等，多于儿童期、青少年期发病。 4. 共济失调伴维生素E缺乏症（ataxia with vitamin E deficiency，AVED）：由α-TTP基因突变所致，临床表现包括小脑性共济失调、腱反射减弱或消失、深感觉障碍、锥体束征、周围神经病及骨骼畸形、视网膜色素变性等，通常在20岁之前发病，早期补充维生素E可显著改善共济失调等症状。 5. 脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、早发性动脉粥样硬化、腱黄瘤、白内障、慢性腹泻、锥体束征、周围神经病等，发病年龄从婴幼儿期到成年期不等。 6. 弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）：主要由致病基因FXN内含子区GAA三核苷酸重复序列异常扩增突变所致，少数由点突变导致。FRDA主要病变部位涉及小脑、脊髓、周围神经等神经系统和心血管、内分泌、骨骼等器官系统，发病年龄常小于25岁。FRDA是欧洲ARCA人群中最常见的亚型，但在中国未见基因确诊的病例报道。 三、X连锁遗传性共济失调 常见的是脆性X相关性震颤/共济失调综合征（fragile X-associated tremor ataxia syndrome，FXTAS）。FXTAS是一种晚发性神经退行性疾病，由X染色体上FMR1基因5′UTR区的CGG三核苷酸重复序列异常扩增突变所致（CGG重复数目在55~200个），主要临床特征为意向性震颤、小脑性共济失调和认知障碍，发病年龄通常>50岁。 四、线粒体遗传性共济失调 线粒体遗传性共济失调由线粒体DNA突变所致，呈母系遗传；主要包括线粒体基因突变导致的Leigh综合征、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维（myoclonic epilepsy with ragged red fibers，MERRF）综合征、卡恩斯-塞尔综合征（Kearns-Sayre syndrom