中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）

中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版） 中国2020年年龄标化的乳腺癌发病率达到39.1/10万，新发乳腺癌病例达到41.6万人，占全球每年新发乳腺癌总人数的18.4%。三阴性乳腺癌是指雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表达均为阴性的一类乳腺癌，即为ER和PR表达均＜1%，且HER-2阴性[免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）0、IHC 1+、IHC 2+且原位杂交（in situ hybridization，ISH）-]，约占所有乳腺癌亚型的15%～20%。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，超过1/3的三阴性乳腺癌患者会发生复发或远处转移。复发或转移性三阴性乳腺癌通常预后较差，5年生存率不足15%，显著低于乳腺癌患者整体5年生存率（31%），其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。 现有临床实践中，晚期三阴性乳腺癌标准治疗手段仍以化疗为主，新的治疗药物如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂、免疫检查点抑制剂以及抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）已经获批用于三阴性乳腺癌的治疗，显著改善了三阴性乳腺癌患者的预后，但仍存在诸多未知问题需通过临床研究进一步验证，因此对临床实践仍需加以规范。在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会国际医疗交流分会、中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组的倡导下，中国乳腺癌各学科诊疗专家组结合国内外最新研究证据、治疗理念和经验，经过共识会议制定了《中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）》，本指南聚焦于不可手术的初诊Ⅳ期或复发转移三阴性乳腺癌患者的诊疗指导。 指南制定方法：（1）成立指南制定专家组：本指南制定专家组由肿瘤内科、乳腺外科、甲乳外科等专家共同组成；（2）文献检索方法：文献检索主要来自外文数据库（PubMed、Embase和Cochrane Library）和中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据知识服务平台），检索时间截至2023年11月30日；（3）证据质量和推荐强度：本指南依据循证医学证据质量和推荐强度，按照推荐意见分级的评估、制订及评价（the Grading of Recommendations Assessment，Development and uation，GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级（表1）；（4）指南制定：指南制定工作组多次召开线上共识会议，对本指南内容进行了充分讨论，对于指南意见推荐强度等级、证据质量级别征询全体专家意见，获得70%以上的专家认可作为通过。执笔作者整理出初稿后，由其他专家组成员进行审核修改，并完成最终定稿。 一、 晚期三阴性乳腺癌肿瘤评估原则 （一）一般状态评估及影像学检查 对于初诊乳腺癌患者，诊断分期相关检查至少应包括病史、体格检查、实验室检查（如血常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物等）和影像学检查（超声、CT等），同时要对主要脏器进行功能评估（包括肝、肾、心脏等）。 建议对怀疑脏器转移的患者行胸部、腹部（盆腔）增强CT或MRI、骨放射性核素扫描等影像学检查，也可以选择正电子发射计算机断层扫描更加准确全面地评估转移情况。复发转移后疾病进展迅速患者，应根据具体情况进行头颅影像学检查，包括头部增强MRI或CT（首选增强MRI）。 疗效评估方面以影像学检查为主要依据。建议遵循实体肿瘤临床疗效评价标准1.1版进行疗效评估。按时进行安全性评估（每周或根据病情需要），包括血液学检查、评估治疗耐受性等。实际工作中应根据患者的病情、症状变化和治疗手段，决定复查的间隔和复查的方式。原则上6～8周对病灶进行影像学检查，对于不同治疗的具体评价间隔还应综合考虑疾病进展速度、转移部位和范围以及治疗方式来决定。如果怀疑疾病进展或出现明显疾病相关症状，应及时采取进一步检查。如果患者仅存在不可测量病灶，如骨转移病灶、癌性淋巴管炎、胸腔积液等，则需要结合患者症状、实验室检查、肿瘤标志物、影像学表现等进行综合评估。 （二）病理学检查 对于初诊Ⅳ期的乳腺癌患者，治疗前应行穿刺活检，进行病理学检测。 经影像学检查提示复发转移时，应积极鼓励对复发或转移部位进行二次活检及免疫组化检测，以明确诊断和重新评估受体状态，尤其对于孤立性转移灶意义更为重大。对于无法获得组织病理学的患者可以选择细胞学检测。如无法获得复发转移病灶时，建议对原发灶组织的病理分型情况再次确认。 原发灶与转移灶检测结果不同，后续治疗如何决策，仍未有定论。建议按照最近一次受体情况治疗。 （三）生物标志物检测 生物标志物检测对三阴性乳腺癌的精准治疗方案选择具有重要参考意义。 1. 乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2检测建议：对于晚期三阴性乳腺癌患者从治疗方案制定的必要性出发，推荐进行BRCA1/2检测，明确是否存在胚系BRCA突变。 2. 程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）检测建议：临床研究显示PD-L1表达水平与程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）/PD-L1抑制剂疗效相关，PD-L1表达水平的准确评估将会影响患者的后续治疗。检测方式目前主要依赖IHC，由于临床上药物适应证及检测标准不同，因此建议根据不同抗PD‐1/PD‐L1药物选择相应的检测抗体及检测平台。例如：综合阳性评分（combined positive score，CPS），评分公式为 PD-L1染色细胞数(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)存活肿瘤细胞总数 PD-L1染色细胞数(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)存活肿瘤细胞总数 ×100 二、 晚期三阴性乳腺癌治疗总体原则 1. 初诊Ⅳ期的三阴性乳腺癌：根据肿瘤负荷、生物标志物检测结果及患者耐受性等因素，选择全身治疗为主的综合治疗策略。对于初诊Ⅳ期患者切除原发灶是否能够获益尚有争论，局部治疗的价值还不明确。只有当系统治疗取得较好的疗效时或局部疼痛及压迫症状明显时，才可考虑局部治疗，以巩固全身治疗效果或缓解症状。 2. 复发或转移病灶再次活检：建议对复发或转移病灶再次活检，综合考虑原发灶、转移灶的病理情况及肿瘤的生物学行为作为治疗的依据，其中转移灶的检测结果为重要参考。初始非三阴性乳腺癌，转移灶确诊为三阴性乳腺癌，且生物学行为一致的患者，建议参考三阴性乳腺癌的诊疗原则。 3. 转移性三阴性乳腺癌患者建议评估接受（新）辅助治疗结束到复发的时间：从原发性肿瘤治疗结束至检测到复发的时间，称为无病间期（disease free interval，DFI）。目前三阴性乳腺癌新辅助或辅助治疗方案仍以蒽环