胃癌免疫治疗研究年度进展2024版

胃癌免疫治疗研究年度进展2024年版 2023年3月，国家癌症中心发布了最新一期全国癌症统计数据，我国整体癌症粗发病率仍持续上升，癌症所带来的实际疾病负担沉重。作为传统高发肿瘤，胃癌在我国的发病率和死亡率均居高不下，位列我国癌症死亡的第三位。另一研究报告指出，在中国，2010至2014年期间，胃癌患者的5年净生存率仅为35.9%，明显低于同期亚洲国家韩国（68.9%）和日本（60.3%）的水平。这表明我们面临着巨大的挑战，亟需在胃癌领域取得更大的进步。令人鼓舞的是，根据2023年的数据，有6项中国肿瘤研究成果发表于Lancet杂志，其中两项研究专注于胃癌领域，并且涉及免疫联合治疗，取得了显著的疗效。这些成果为未来的胃癌治疗提供了新的希望和方向，也凸显了免疫治疗在改善胃癌患者预后方面的重要性，需要更多的关注。目前，针对胃癌应用最广泛的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继细胞治疗（ACT）、嵌合抗原受体T细胞免疫（CAR-T）疗法以及癌症疫苗等。一些ICIs，如帕博利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗和伊匹木单抗，已经获批用于晚期或局部进展期胃癌的一线系统治疗，相关前瞻性临床试验也证实了免疫治疗在胃癌治疗中的有效性和安全性。本文旨在突出2023年度胃癌免疫治疗中的前沿进展及焦点问题，特别关注围手术期患者的免疫治疗、晚期或进展期胃癌患者的免疫治疗，以及“双免治疗”及“靶免化联合”治疗策略的最新进展，为未来的研究提供展望。 一、胃癌围手术期免疫治疗研究进展 （一）方兴未艾：胃癌围手术期免疫治疗的探索 对于可切除的胃癌或胃食管交界部腺癌（GEJAC）患者，标准治疗方案是手术+围手术期含铂化疗。然而，对于错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的胃癌/GEJAC 腺癌患者，围手术期免疫治疗的效益仍存在争议。NEONIPIGA试验是一项Ⅱ期研究，也是胃癌新辅助治疗领域具有里程碑意义的研究，评估了局部晚期可切除的dMMR/MSI-H 胃癌/GEJAC患者采用纳武单抗联合伊匹木单抗的新辅助治疗，继以手术和纳武单抗辅助治疗的疗效。该研究有29例患者入组，所有患者均获得了R0切除，病理完全缓解率（pCR率）达到了58.6%。这一结果表明，对于dMMR/MSI-H 可切除的胃癌/GEJAC患者，以纳武单抗和伊匹单抗为基础的新辅助治疗是可行的，具有较高的pCR率，并且并发症发生率符合预期。此外，在2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO）上报道了另一项研究，即Ⅱ期临床研究INFINITY研究。该研究显示，曲美木单抗和度伐利尤单抗（tremelimumab+durvalumab）作为MSI-H可切除的胃癌/GEJAC患者的新辅助治疗方案，具有60%的pCR率，并且安全性可控。另外，在2023年的欧洲肿瘤内科年会（ESMO）上，一项Ⅲ期研究MATTERHORN研究的中期分析结果显示，针对可切除的胃癌/GEJAC患者应用抗程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）单抗（度伐利尤）联合FLOT方案（多西紫杉醇、5-FU、亚叶酸、奥沙利铂）的围手术期治疗方案，获得了更高的pCR率（19%比7%）。这项研究有望成为首个在胃癌领域取得阳性结果的围手术期Ⅲ期免疫治疗方案。此外，2023年ASCO也公布了一项前瞻性、随机Ⅱ期临床研究结果，该研究表明，在围手术期胃癌患者中，接受特瑞普利单抗+SOX/XELOX的化免联合治疗组，在肿瘤退缩分级、pCR率、降期比例等方面均优于单纯化疗组。另外，一项单臂Ⅱ期研究指出，采用mFOLFOX+帕博利珠单抗作为围手术期治疗潜在可切除的食管鳞癌、GEJAC和胃腺癌的治疗方案，有90%的患者表现出病理缓解（肿瘤退缩评分TRS≤2）。在PERSIST研究中，信迪利单抗联合SOX组较单纯SOX治疗组显示出更高的pCR率和主要病理缓解率（MPR）。DANTE研究的初步结果显示，在可切除的GEJAC患者中，阿替利珠单抗联合FLOT化疗方案相比单独FLOT方案具有更高的安全性和有效性。KEYNOTE-585研究结果表明，在局部晚期可切除性胃癌/GEJAC患者的围手术期治疗中，免疫联合化疗组的pCR率明显优于安慰剂组。另外，一项发表在Nature Communications上的前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究探索了中国胃癌患者的免疫治疗联合同步放化疗后胃切除术序贯信迪利单抗联合化疗辅助治疗的疗效和安全性，结果显示pCR 率为 38.2%，提示同步放化疗联合免疫治疗可能对胃癌新辅助治疗患者有良好的疗效。 基于上述循证医学证据，2023年8月，美国国立综合癌症网络（NCCN）正式发布了2023V2版胃癌诊疗指南，新增了针对MSI-H或dMMR的胃癌患者的治疗选择，包括新辅助或围手术期免疫治疗方案。2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对于可切除非食管胃结合部癌的围手术期治疗更新中也增加了对于dMMR患者，免疫新辅助和辅助治疗是未来发展趋势的相应解读。 （二）任重道远：胃癌围手术期免疫治疗的挑战 胃癌围手术期治疗近年来取得了长足的进步，免疫联合治疗方案在胃癌围手术期的价值探索正逐步开展，随着胃癌分子分型的细化，免疫治疗相关的临床研究结果的公布使围手术期的治疗药物选择愈发多元化。然而，我们仍需重视胃癌围手术期综合治疗的诸多挑战。目前，多数免疫新辅助研究的局限在于缺乏足够长时间的随访数据来充分评估免疫治疗在胃癌患者中的长期疗效，而pCR率是否能转化为生存获益尚不确定。此外，围手术期免疫联合治疗所导致的不良反应管理也不容忽视。另外，聚焦胃癌术后辅助免疫治疗的ATTRACTION-5研究的失败再次增加了胃癌术后辅助免疫治疗的不确定性。该研究是首个评估纳武利尤单抗联合化疗作为Ⅲ期胃癌/GEJAC D2或更大范围胃切除术后辅助治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、随机Ⅲ期临床研究，通过术后辅助治疗阶段比较纳武利尤单抗联合化疗和安慰剂联合化疗组的无复发生存时间（RFS），但最终主要研究终点未达到。然而，在试验亚组分析中，研究者观察到PD-L1阳性的Ⅲc期患者中纳武利尤单抗联合化疗相对获益的现象，这提示围手术期免疫治疗优势人群的筛选至关重要。基于免疫微环境特征的深度解析和疗效预警标志物的精准筛选，以及临床试验相关的探索性研究将具有更加重要的地位。在循证医学指导下，我们期望能够聚焦并解决上述胃癌围手术期免疫治疗的关键临床问题，并逐步改写指南和临床实践。 二、局部晚期或转移性胃癌免疫治疗进展 （一）温故知新：局部晚期/转移性胃癌免疫治疗数据回溯与更新 2023年度随着一系列胃癌一线免疫治疗重磅研究长期随访数据的公布，免疫联合化疗再次夯实了晚期胃癌一线标准治疗的基石地位。温故知新，以新的随访数据回顾既往研究，我们得以重新审视胃癌一线免疫联合治疗的全面布局之路。CHECKMATE-649研究开启了晚期胃癌一线治疗免疫新时代。KEYNOTE-811研究则进一步验证了人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性期胃癌一线免疫联合靶向及化疗的有效性。ORIENT-16研究证实了免疫联合化疗一线治疗局部晚期/转移性胃癌的全人群获益。RATIONAL-205、RATIONAL-305等研究不断刷新并奠定了