心脏骤停后全身炎症反应研究进展2024年版

心脏骤停后全身炎症反应研究进展 心脏骤停（cardiac arrest, CA）是全球面临的重大健康威胁，导致美国、欧洲和中国每年数十万人死亡。随着精准化、高质量心肺复苏普及，越来越多患者能够恢复自主循环（return of spontaneous circulation, ROSC），但存活比例仍然较低。截至目前，仅22.6%的院内心脏骤停（in-hospital cardiac arrest，IHCA）及1.15%的院外心脏骤停（out of hospital cardiac arrest, OHCA）患者可在出院时存活。心脏骤停后综合征（post-cardiac arrest syndrome, PCAS）是CA患者ROSC后预后不良的关键，而全身炎症是PCAS的标志。 CA及复苏引起全身非特异性炎症全面激活。激活的炎症可通过恶化PCAS中的全身缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）、CA后脑损伤、CA后心脏损伤等多个病理损伤过程，导致患者多器官功能衰竭和死亡。近年来，相关研究表明炎症标志物在评估CA患者预后中扮演重要角色，但尚未形成系统综述。同时，心肺复苏后炎症对预后的具体机制及特异性治疗药物的研究仍不够深入。为此，本文旨在系统回顾炎症导致CA患者预后不良的病理生理机制、炎症标志物与患者结局的临床研究和通过抑制炎症改善结局的潜在治疗药物，以期为临床医生通过炎症标志物评估患者预后、精准化抑制炎症及改善结局提供一定的理论基础。本综述架构思维导图见附图1。 1 炎症导致CA患者结局不良的病理生理机制 1.1 炎症诱发多器官缺血再灌注损伤是不良预后的重要机制 IRI是指CA引起缺氧缺血一段时间后，血液供应恢复时引起的组织损伤，重要器官的IRI是ROSC患者的死亡原因之一。炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍是导致ROSC后IRI的关键因素。炎症主要通过中性粒细胞分泌酶（如弹性蛋白酶和金属蛋白酶），引起大脑、心脏和肝脏等组织IRI。同时，全身非特异性炎症激活后，白细胞阻塞毛细血管，补体和细胞因子增加血管通透性导致各器官（尤其是脑）IRI进一步恶化。故炎症通过中性粒细胞分泌炎性蛋白酶，白细胞、补体和细胞因子扩大炎症引起ROSC患者许多重要脏器IRI，使其预后不良。 1.2 炎症下调紧密连接蛋白，破坏血脑屏障是神经功能损伤的关键 CA存活患者中不足10%的人可完全恢复，神经功能损伤是存活患者长期残疾的主要原因。炎症通过破坏血脑屏障，诱发缺血缺氧性脑损伤是神经功能损害的关键因素。CA后，迅速形成的自由基与氧化剂激活代谢级联反应，导致白细胞与内皮细胞释放大量细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α和IFN-γ,这些细胞因子激活血管内皮细胞eNOs信号，引起血脑屏障中的紧密连接蛋白（尤其是Claudin-5）下调，导致紧密连接错配及降低。同时，炎症使内皮细胞粘附分子[血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)]的表达上调，导致内皮细胞连接障碍，进一步破坏血脑屏障。血脑屏障损伤后，大量的炎性介质和相关损伤物质进入神经中枢，激活小胶质细胞，通过M1途径Toll样受体与(TLR-4)+IFN-γ受体复合物引起血管炎性脑水肿，加重脑缺血，使脑梗死的面积进一步扩大。故全身炎症通过下调紧密连接蛋白，破坏血脑屏障是神经功能障碍的关键因素之一。 1.3 炎症抑制心肌收缩功能、诱导心室电重构导致心脏损伤 自主循环恢复后，聚集于心脏的中性粒细胞和C4d使TNF-α、IL-1b和IL-6大量增加，导致患者血流动力学不稳定和心肌收缩功能下降。此外，激活的炎性小体，TLR4/NF-κB信号通路和单核细胞模式识别受体信号通路均通过炎症反应进一步加剧心肌功能障碍，而C-反应蛋白(c-reactive protein, CRP)、IL-1和IL-6使心室细胞的KCNJ2K+通道大幅下调，导致患者心室电重构（心室复极化减慢，QT间期显著延长）。心室电重构不仅加剧心肌功能障碍，还能通过心率失常与再次CA恶化心脏功能。故炎症反应通过抑制心肌收缩，影响电生理过程是导致心肌损伤的重要病生机制。 1.4 炎症通过肺-肠轴和肺脑耦合机制导致肺损伤 心搏停止后，由于肠系膜缺血，肠道细菌增殖，肠道屏障功能受损，细菌和病原体相关分子模式（pattern-recognition receptors, PAMPs）通过Toll样受体激活中性粒细胞与血小板，并经肠系膜淋巴-胸导管系统迁移至肺血管，激活肺部免疫系统，增加肺毛细血管通透性，造成肺间质水肿。这种肠道内产生的PAMPs通过肠系膜淋巴管、胸导管进入肺血管系统被称为“肺-肠轴“。肺-肠轴是导致呼吸功能障碍的重要因素，但中性粒细胞从缺血性损伤的脑组织优先迁移到肺部，并引起局部炎症的“肺-脑耦合“作用也不可忽略。CA引起低血压造成脑干功能不全，对肺血管交感刺激增加，导致血管通透性增加而加重肺间质水肿，从而导致神经源性肺损伤。更重要的是，脑损伤后活化的中性粒细胞迅速通过跨内皮方式迁移至肺，内毒素、TNF-α使其顺应性降低，滞留于肺毛细血管，加剧其炎症反应。同时，炎症还使中性粒细胞表面TLRs受体高表达，进一步加重肺损伤。由此，受损的肠道和大脑激活炎症介质,通过肺-肠轴与肺脑耦合机制聚集于肺部，是导致病人呼吸功能障碍和急性肺损伤的主要因素。炎症反应导致ROSC患者预后不良的病理生理机制详见附图2。 2 CA患者预后相关的炎症标志物 2.1 血常规相关的标志物 中性粒细胞（neutrophil, NE）作为抵御感染的第一道防线，参与了许多炎症疾病的发生发展，同时也通过多种病理机制加重PCAS发展。首先，未成熟/总中性粒细胞比值（I/T-G）升高是全身炎症的标志，入院时I/T-G比值能够预测OHCA患者ICU病死率（AUC=0.82）；ROSC后第8天δ中性粒细胞（未成熟粒细胞）指数>4.1%时，患者30 d内死亡风险显著上升（HR=3.227，95%CI:1.485~6.967，P=0.001）。其次，NE活化标志物—髓过氧化物酶（MPO）升高与ROSC后早期神经功能紊乱显著正相关（OR=3.18，95%CI:1.25~8.11）。NE活化后通过释放中性粒细胞细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs）发挥先天免疫作用，NETs的形成与CA患者预后不良密切相关，循环中的NETs每增加500 GE/mL，患者24 h内和院内死亡风险分别增加1.75和1.36倍，OHCA患者2 h内NETs≥1 170 GE/mL，院内死亡风险约增加12倍（OR=12.35，P=0.023）。另外，入院时NETs的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和12 h的组蛋白H3（NETs结构蛋白）升高也是影响患者预后的重要因素，NETs诱导剂高迁移率组蛋白1（HMGB1）与CA患者神经功能损害密切相关，Omura等研究发现入院时HMGB-1水平预测30 d神经系统结局AUC值高达0.864（95%CI:0.702~1.000）。最后，中性粒细胞释放的蛋白酶（肝素结合蛋白、中性粒细