β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识(2020年版)

β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用 专家共识（2020 年版） 一、概述 革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产 生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β- 内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制 剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶 细菌感染的重要选择。我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类 和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使 用问题比较突出。 二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况 β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内 酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种： 一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能 分类法（Bush 分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC 酶）和碳青霉烯酶等； 二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法 （Ambler 分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括 A 类、C 类酶和 D 类酶）及金属酶（B 类酶）。目前引用较多的是 1995 年 Bush 等基于上述 二种方法建立的分类方法，2019 年 Bush 等又将该分类表进一步完善和细 化（表 1）。其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶： 表 1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性 分类 分子分 类 功能分类 常见类型 分解的抗生 素 酶抑制剂抑酶活性 克拉维 酸 他唑巴 坦 舒巴坦 阿维巴 坦 法硼巴 坦 雷利巴 坦 青霉素 酶 A 2a、2b PC1 青霉素类 √ √ √ √ √ √ TEM-1、TE M-2、 SHV- 1 青霉素类、 窄谱头孢菌 素 2c PSE（CAR B） 青霉素、羧 苄西林 2br TEM-30、S HV72 青霉素类 - - - √ √ √ 超广谱 β-内酰 胺酶 A 2be CTX-M、S HV、TEM、 PER、VEB 等 青霉素类、 头孢菌素类 √ √ √ √ √ √ 头孢菌 素酶 C 1 染色体介导 AmpC ,质 粒介导 CM Y，ACT-1， DHA 等 青霉素类、 头孢菌素 - - - √ √ √ OXA 酶 D 2de OXA-10、 O XA-15 青霉素类、 头孢菌素 类、氨曲南 - - - - - - 丝氨酸 碳青霉 烯酶 A 2f KPC、 SME、 NMC-A、G ES-2 等 青霉素类、 头孢菌素 类、碳青霉 √ √ √ √ √ √ 1、ESBLs 主要属 2be\2br\2ber 类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢 菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶， 其对碳青霉烯类和头霉素 类水解能力弱。 ESBLs 主要由肠杆菌科细菌产生， 以肺炎克雷伯菌、 大肠埃希菌、 变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs 可分为 TEM 型、SHV 型、 CTX-M 型、OXA 型和其他型共 5 大类型。 2、AmpC 酶属 C 类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。部 分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、 三代头孢菌素水解能力强， 但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。 该酶主要存在于肠杆菌 属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌 烯类 D 2df OXA-48 青霉素类、 头孢菌素 类、碳青霉 烯类 - - - √ - - D 2df OXA-23、 O XA-24 青霉素类、 头孢菌素 类、碳青霉 烯类 - - - - - - 金属酶 B 3a IMP、VIM、 NDM 青霉素类、 头孢菌素 类、碳青霉 烯类，除氨 曲南 - - - - - - B 3b CphA 碳青霉烯类 - - - - - - 中主要见于铜绿假单胞菌。质粒介导的β-内酰胺酶可分为 CMY-2 组、CMY-1 组、MIR-1/ACT-1 组、DHA-1 组和 ACC-1 组等。 3、碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于 Ambler 分子分类中的 A 类、B 类和 D 类酶。A 类、D 类为丝氨酸酶，B 类为金 属酶， 以锌离子为活性中心。 A 类碳青霉烯酶可由染色体介导， 也可由质粒介导。 前者包括 SME、NMC 和 IMI 酶等，后者包括 KPC 和 GES 酶等。KPC 酶是近年 来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β -内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和 头孢他啶的水解能力相对较弱。 A 类碳青霉烯酶可被新型酶抑制剂阿维巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被 克拉维酸所抑制， 但不被乙二胺四乙酸 （EDTA） 所抑制。 D 类碳青霉烯酶 （OXA 酶），对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌属细菌。包括 OXA-23、 OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58 和 OXA-51 酶等。目前临床应用的酶抑 制剂对其没有很好的抑制作用（除 OXA-48 可被阿维巴坦抑制外），不同 OXA 酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同，β-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性也不同。 B 类碳青霉烯酶（金属酶）能灭活青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类抗生素， 但对氨曲南水解活性弱，不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，可被 EDTA 或巯基 类化合物抑制。常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌，包括 IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM 酶等。 中国细菌耐药监测网 （CHINET） 数据显示 （自 2016 年以来没有常规检测 ESBLs， 以头孢噻肟耐药的数据替代），2018 年我国产 ESBLs 大肠埃希菌检出率为 61.8%，与 2013 年的 61.0%持平。大肠埃希菌所产 ESBLs 基因型 90%以上为 CTX-M 型， 但各地区 CTX-M 的基因亚型分布不一。 肺炎克雷伯菌产生的 ESBLs 基因型也以 CTX-M 型为主。据 2018 年 CHINET 数据显示，我国各地区肺炎克 雷伯菌的 ESBLs 检出率为 52.9%，较 2013 年的 43.6%检出率有所上升。 2018 年 CHINET 数据显示，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率达到 11.8%，其中肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素耐药已达到 26.3%，主要是产 KPC 型碳青霉烯酶（KPC 酶），绝大多数为 KPC-2（76.5%），在大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌，黏质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地 区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等省市。由于产 KPC-2 的菌株常 常同时产 ESBLs 和（或）AmpC 酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常表现为 广泛耐药或全耐药。大肠埃希菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率约为 2%，主要由 NDM 介导（52.1%），其中 NDM-5（52.1%）、NDM-1（18.4%）为最主要 的 N