β受体阻滞剂专家共识

对于英国 NICE/BHS成人高血压指南关于 β 受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 对于英国 NICE/BHS成人高血压指南关于 β 受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共 识 (讨论稿) 近年来发表的大型临床试验如 ASCOT和 LIFE研究， 以及瑞典学者 Lindholm等 2005年发表的荟萃分 析[1]，对 β 受体阻滞剂在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006 年 6 月英国国家健康和临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)共同发布了《成人高血压治疗指 南》的更新版（以下简称英国指南），第一次提出了“ β 受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压 治疗药物“[2]，将 β 受体阻滞剂从治疗高血压的第一线药物降到了第四线药物， 因此在学术界引起了强 烈的反响。由于 β 受体阻滞剂是目前高血压临床治疗中应用非常广泛的药物，而且在冠心病、心力衰竭 的治疗中占有相当重要的地位，国内众多专家也对英国指南有关 β 受体阻滞剂的修订给予了高度关注， 并通过广泛讨论达成了共识。 一、 从高血压的发病机制看 β 受体阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压 患者血压升高的重要机制之一[3-5]。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增 加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活①首先通过 增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活肾素－血管紧张素系统（RAS）；此外，抗利钠激素分 泌增加导致水钠潴留；②使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加， 从而增高外周血管阻力；③除对心脏的正性变时、变力作用引起血流动力学发生改变外，还引起心肌细 胞及血管平滑肌细胞的增生、肥大，导致心肌及血管的重塑，由此在血压的调节和维持中发挥作用 [3]。 β 受体阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张 力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、抑制过度的神经激素和 RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包 括改善心肌重塑、减少心律失常、提高室颤阈值、预防猝死等。因此，β 受体阻滞剂用于高血压的治疗 有着坚实的理论基础。 二、2006年英国成人高血压治疗指南关于 β 受体阻滞剂的论述 2006年英国指南明确提出 β 受体阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐： 在高血压的患者的初始药物治疗中，对于 55 岁以上患者，首选钙拮抗剂(CCB)或噻嗪类利尿剂治疗，而 对于 55 岁以下患者，首选 ACE抑制剂(ACEI)；如果单药治疗不满意，第二步应采用 CCB+ACEI或利尿剂 +ACEI治疗；第三步将 ACEI、CCB和利尿剂三种药物联合使用；如果三药联合治疗仍然不能控制，考虑 采用第四步治疗，具体措施包括增加利尿剂剂量、换用其它利尿剂、β 受体阻滞剂或选择性 α 受体阻 滞剂[2]。同时，英国指南工作组进行了健康经济模型分析，五类药物的价- 效分析在临床结果方面虽未 显示出统计学差异，然而，β 受体阻滞剂却处于相对劣势。由此，不推荐 β 受体阻滞剂作为高血压的 初始药物治疗。然而，英国指南也同时指出，对于年轻高血压、存在 ACEI/ARB应用的禁忌症、交感神经 系统活性明显升高或怀孕的患者，应考虑使用 β 受体阻滞剂。指南也同时指出，由于既往 β 受体阻滞 剂的绝大部分研究数据均来源于阿替洛尔，而其它 β 受体阻滞剂治疗高血压的研究资料很少，所以将从 阿替洛尔得到的结论推广至所有的 β 受体阻滞剂，还存在着不确定性，因此，需要设计良好的应用其他 β 受体阻滞剂治疗高血压的临床研究来更新目前的指南。 三、有关 β 受体阻滞剂临床应用的循证医学证据 英国指南对 β 受体阻滞剂治疗高血压的推荐主要基 于 Lindholm等 2005年发表在 Lancet杂志上的荟萃分析[1]。该文收集了 β 受体阻滞剂治疗高血压的 20 项临床研究，结果显示，与其它降血压药物相比，β 受体阻滞剂治疗使卒中的相对危险性增加 16%， 使 2 型糖尿病的发病也显著增加。但该荟萃分析存在以下几方面的问题：①所入选的研究存在一定的局 限性。20 项研究中有 17 项为阿替洛尔的临床研究，仅 3 项为非阿替洛尔的临床研究；一部分研究（如 MRC及 MRC-O）为单盲研究[6,7]；②因为 MAPHY为 HAPPHY研究的一部分而被剔除，MAPHY研究是一项包 括了 3234例患者、关于美托洛尔与利尿剂比较预防高血压患者动脉粥样硬化的研究，与利尿剂相比较， 美托洛尔治疗显著降低了患者的病死率、心血管猝死及冠心病事件的发生率[8]。③对荟萃分析中 17 项 阿替洛尔临床研究的分析显示，与其它降压药物相比，阿替洛尔使卒中的相对危险性显著增加达 26%， 所有原因死亡增加 8%；由于非阿替洛尔的 β 受体阻滞剂的临床试验太少，包括卒中在内的心血管终点 的发生率与其它降血压药物相比，并没有显著差别。实际上，Carlberg等 2004年对阿替洛尔与安慰剂 或其它降血压药物比较的荟萃分析[10]已经显示，水溶性的阿替洛尔在降血压的同时，并不能减少心血 管事件的发生率和死亡率，并指出阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物。因此，Lindholm 等将从阿替洛尔临床研究中得到的结论， 武断地推广到其它的 β 受体阻滞剂。 ④荟萃分析中入选的 ASCOT －BPLA研究是 β 受体阻滞剂＋利尿剂与 ACEI+钙拮抗剂两种治疗方案之间的比较 [9]。 该研究结束时仅 有 14.3%和 8.8%的患者分别接受氨氯地平或阿替洛尔单药治疗， 因此该研究并非是 β 受体阻滞剂与其它 降压药之间的头对头比较。 β 受体阻滞剂用于治疗高血压 β 受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病 死率、脑卒中和心力衰竭发生率。许多大规模临床治疗试验，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2 研究[8,10,11,12,13]，已经提供了充分的证据。国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性BPLTTC 荟萃分析均显示，β 受体阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制 剂（ACEI）无显著差别[14,15]。在 MAPHY研究中，对 3234例轻中度高血压患者平均 4.2年的随访显示， 美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心源性死亡和心源性猝死发生在美托洛尔组显著 低于利尿剂组 (P均0.05)[8]。基于 β 受体阻滞剂多年来治疗高血压的大量循证医学证据，国内、外 的高血压治疗指南均将 β 受体阻滞剂作为治疗高血压的第一线降血压药物。 ⑤英国指南本身也明确注明 不包括中国及亚裔人群，并且需要进一步的循证医学证据的支持。 心肌梗死后 β 受体阻滞剂的应用 β 受体阻滞剂治疗急性心肌梗死（AMI）的临床疗效更是被大量 的临床研究所证实。来自 PAMI、Stent-PAMI、Air-PAMI及 CADILLAC研究的资料提示