类风湿关节炎的药物治疗

中日友好医院风湿免疫科中日友好医院风湿免疫科 周惠琼周惠琼 写在课前的话写在课前的话 类风湿关节炎会导致关节明显畸形，严重影响患者的生活质量，但有关类风湿关节炎 的药物种类繁多，如何合理用药，控制病情，减少致畸的严重性，避免较大的副作用，这是 医务工作者一直以来关心的话题。 本课件针对这些内容， 系统清晰地阐述各类药物的用药方 法，是不可多得的临床应用必备资料。 一、类风湿关节炎（一、类风湿关节炎（RARA）的概述）的概述 （一）定义（一）定义 RA 是一种以慢性、破坏性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病。 （二）特征（二）特征 滑膜关节（骨，软骨及韧带）进行性破坏，导致关节功能的丧失，生活质量的下降及 寿命的缩短。全球发病率约为1%，中国约为0.35%～0.4%（500 万），多见于女性；发病年 龄高峰为 45～65 岁。 （三）临床表现（三）临床表现 1．一般症状：乏力，发热，食欲下降。 2．典型表现：（1）关节肿胀，疼痛，晨僵和活动受限；（ 2）急性或慢性发作；（3） 单关节，少关节或多关节；（4）常呈对称性出现；（5）可累及所有活动关节，但以PIP、 MCP、W、E、K 常见；（6）可合并脏器损害（关节外表现）。 （四）（四）RARA 的治疗的治疗 1.药物：非甾类消炎药；DMARDs；糖皮质激素；中药。 2.手术。 3.功能锻炼，理疗。 RA 的治疗药物品种繁多，每种药物的药物机制是什么？适应证有哪些？又 有哪些副作用呢？如果联合用药需要注意些什么方面？ 二、二、RARA 的药物治疗的药物治疗 常用药物包括：1.非甾类消炎药。2.DMARDs：（1）传统制剂；（2）生物制剂。3.糖 皮质激素。4.中药：雷公藤，帕夫林。 （一）非甾类消炎药（（一）非甾类消炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugsNonsteroidal anti-inflammatory drugs，，NSAIDsNSAIDs）） 1.NSAIDs 在 RA 治疗中作用 （1）通过抑制前列腺素的合成达到抗炎作用； （2）缓解关节肿胀，止疼，退热； （3） 不能阻止疾病的进展。 2.NSAIDs 的分类 （1）水杨酸类：阿司匹林；（2）苯丙酸类：布洛芬，萘普生；（3）苯乙酸类：双氯 芬酸；（4）吲哚类：消炎痛，舒林酸；（5）昔康类：炎痛昔康，美洛昔康；（6）吡唑痛 类：保泰松；（7）灭酸类：氟芬那酸；（8）环氧化酶-2（COX-2）抑制剂：塞来昔布。 3.甾体与非甾体的作用机制 上图可以看出前列腺素分为很多的亚型，不同的亚型，它有不同的生理作用，而且它 也有一些病理作用。 4.COX 概念 （1）COX-1：要素酶，管家酶；维持胃肠道、肾、血小板、巨 噬细胞分化等正常生理功能。（2）COX-2：诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG 升高，从而导致急性炎症：血管改变，组织损伤；慢性炎症：血管形成， MMP 酶释放，细胞 增殖。IL-1，TNF 可使 COX-2 活性升高，糖皮质激素和IL-4 可使 COX-2 活性降低。 5.NSAIDs 再分类（依据 COX） （1）特异性 COX-1 抑制剂：阿司匹林。 （2）非选择性 NSAIDs：芬必得，扶他林，消炎痛，奈普生。 （3）选择性 COX-2 抑制剂：美洛昔康，乐松。 （4）特异性 COX-2 抑制剂：塞来昔布。 6.COX 理论的再认识 COX-1 和 COX-2 同时存在于： 类风湿性关节炎患者的滑膜组织； 体外培养的类风湿滑膜 细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）。COX-2 具有生理作用： （1）COX-2 具有促进组织修复作用：①鼠急性胃黏膜损伤有高表达的COX－2mRNA；② 特异性 COX-2 抑制剂延迟溃疡愈合； ③人与动物肾生来表达 COX-1 和-2； ④新生鼠的肾单位 和膀胱有高水平 COX-2 并参与肾发育。 （2）COX-2 表达具有细胞保护功能：①梗塞心肌的内皮和心肌细胞；②扩张心肌病纤 维化的心肌细胞；③内皮细胞中防护血管损伤；④敲除COX-2 的鼠发生心肌纤维化。 7.COX 的功能再分类 见表 1。 表表 1 1 COX 的功能再分类 COX-1 内环境稳定、保护胃黏膜、调 节血小板、巨噬细胞分化 COX-2 病理的炎症、疼痛、发热；异 常调节的增殖； 组织修复； 生理的生 殖、肾功能；肾发育；其他 不能将 COX-1 和 COX-2 的生理和病理作用绝对分离。 8.NSAIDs 的副作用 （1）上消化道反应（溃疡在30%左右）；（2）肝脏毒性；（3）肾脏损害（慢性肾功 能不全患者中 20%可追踪到用 NSAIDs 史）；（4）血液系统损害；（5）变态反应；（6）神 经系统损害；（7）其它。 9.NSAIDs 注意事项 （1）有止痛，抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。 （2）种类剂量个体化，老年人选用半衰期短的药物。 （3）选用一种药，渐加量。在足量2～3 周后无效可换另一种，有效后减量。 （4）不推荐两种 NSAIDs 同时使用，因疗效不增加，而副作用增加。 （5）NSAIDs 不应和糖皮质激素合用。 （6）有胃肠道高危险因素存在时，可加用预防溃疡病的药物。 （7）有肾危险因素存在时，应减量和避免使用。 （8）注意与其他药物的相互作用：氨酰心安可减低NSAIDs 效应；应用抗凝剂，避免 服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，注意防止洋地黄中毒。 （9）NSAIDs 不能根治炎症。 （二）疾病缓解抗风湿药——（二）疾病缓解抗风湿药——DMARDsDMARDs（（disease modify anti-rheumatism drugsdisease modify anti-rheumatism drugs）） 1.DMARDs 分类 DMARDs 根据疗效的不同和它的结构可以分为三大类： 第一类，为免疫抑制剂。 第二类， 为慢作用药。第三类，也就是最近新兴的药物，称为生物制剂。免疫抑制剂又可以根据不同 的特性分为细胞毒和非细胞毒，其中细胞毒主要有MTX，CTX，AZA。非细胞毒主要有 CsA， 来氟米特。 慢作用药也就是常说的起效比较慢， 要 3～6 个月才能起效， 它的药物主要有 HCQ， SSZ，青霉胺，金制剂。 2.甲氨喋呤（MTX） MTX 是治疗 RA 的首选药物，是联合用药的基础。 （1）MTX 治疗 RA 的机制： ①二氢叶酸还原酶的抑制剂，抑制DNA 和 RNA 的合成，抑制细胞增殖和复制，达到细 胞毒效应。②抑制淋巴细胞的增殖。③减少抗体的产生。④抗炎作用。⑤抗血管新生作用。 （2）给药方法 分为口服、静脉、肌肉注射及局部给药（关节腔）。小剂量脉冲疗法：甲氨喋呤 7.5～ 25mg，每周 1 次。按照 2011-EULAR：MTX 起始 10～15mg/w，可用到 20～30mg/w；联合用药 中，MTX 为“锚定”药物；术中使用安全；妊娠前停用3 个月；长期维持减至安全剂量（小 于 15mg/w）。 （3）MTX 的常见毒副作用 ①恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻等胃肠道症状。②肝毒性：总量超过1500mg 后，千分之 一的人可出现肝纤维化。 ③骨髓抑制：甲氨喋呤敏感的患者或肾