药物代谢动力学完全版

_ 药物代谢动力学完整版药物代谢动力学完整版 第二章 药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点一、药物跨膜转运的方式及特点 1.被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争 性抑制作用⑤不需要能量 2.孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3.特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4.其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量 ②胞饮 主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作 用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1.整体动物实验法 _ 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2.在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3.离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4.Caco-2 细胞模型法 Caco-2 细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关 的酶系。优点： ①Caco-2 细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得 大量有价值的信息； ②Caco-2 细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2 细胞中大都也有相同的表达， 因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29 细胞共同培养。 四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。 1.1.平衡透析法平衡透析法 _ 原理：原理：利用与血浆蛋白结合的药物不能通过半透膜这一原理， 将蛋白置于一个隔室内， 用半 透膜将它与另外一个隔室隔开， 游离药物可以自由从半透膜自由透过， 而与血浆蛋白结合的 药物却不能自由透过半透膜，待平衡后，半透膜两侧隔室的游离药物浓度相等。 注意事项：注意事项： ①道南效应： 由于蛋白质和药物均带电荷， 膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相 等。采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液可以最大限度地降低这种效应。 ②药物在半透膜上有无保留： 药物与膜的吸附影响因素较多， 结合程度取决于药物的特点及 膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大。可设立一个对照组，考察药物与 半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。 ③空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法， 因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。 ④膜完整性检验： 透析结束后， 要检查透析外液中是否有蛋白溢出， 即检查半透膜的稳定性， 如有蛋白溢出，需换膜重复实验。 ⑤实验通常需要较长时间才能达到平衡，故最好是在低温环境下进行，以防蛋白质被破坏。 2.2.超过滤法超过滤法 原理：原理：通过药物、药物血浆蛋白结合物的分子量的差异而将两者分开。 与平衡透析法不同的 是在血浆蛋白室一侧施加压力或超离心力， 使游离药物能够快速地透过半透膜而进入另一个 隔室，而结合型药物仍然保留在半透膜上的隔室内。 注意事项：注意事项： ①不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。 ②不同的超滤时间对结合率的影响。 ③不同压力下超滤对结合率的影响。 _ 评价：评价：优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验， 可用于不稳定的药物血浆蛋白结 合率的测定。 五、列举多种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂。五、列举多种多药耐药蛋白表达的部位、底物及抑制剂。 （（P-GPP-GP 为重点）为重点） 多药耐药性现象多药耐药性现象最早在肿瘤细胞中发现。 对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理 后，该细胞对药物敏感性降低， 产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降 低。 1.1.P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-GPP-GP）） 表达部位：在人中，P-GP 主要表达于一些特殊组织如肠、肾、肝、脑血管内皮、睾丸 和胎盘等，成为血脑屏障、血-睾屏障和胎盘屏障的一部分。P-GP 将毒物从细胞排出胞外， 保护相应组织，免受毒物的危害。 底物：①钙拮抗剂：维拉帕米②抗癌药：长春新碱、紫杉醇；③ HIV 蛋白酶抑制剂：印 地那韦④类固醇类：地塞米松、氢化可的松⑤免疫抑制剂：环孢素 A⑥抗生素类：红霉素⑦ 其它如吗啡、地高辛。由于底物的广泛性，表现出对多种药物的交叉耐药性。 抑制剂：许多物质可以抑制 P-GP 转运底物。多数抑制剂如维拉帕米、环孢素 A 等本身也 是 P-GP 底物，属于竞争性抑制剂。但也有些抑制剂是P-GP 不良底物或不是 P-GP 底物。 2.2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白 (MRP)(MRP) 有 MRP1、MRP2、MRP3、MRP4 和 MRP5。最早是在产生多药耐药的肺肿瘤细胞中 发现的，是多种肿瘤细胞耐药的原因之一。在正常组织中也有 MRP1 的表达，在肺和睾丸 中表达量相对较高。MRP1 是两性有机阴离子转运载体，也转运脂溶性药物或化合物，多 数底物是葡萄糖醛酸结合或硫酸结合物。 3.3.乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白(BCRP)(BCRP) _ 第三章 药物的代谢研究 药物的生物转化：药物的生物转化：即药物的代谢，是药物从体内消除的主要方式之一。 药物进入体内后部分 药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化， 再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出 体外。 一、药物在体内的生物转化主要有两个步骤一、药物在体内的生物转化主要有两个步骤 Ⅰ相代谢反应：药物在Ⅰ相反应中被氧化、还原或水解。Ⅰ相代谢酶有细胞色素P450 酶、环氧化物水合酶、水解酶、黄素单加氧酶、醇和醛脱氢酶。 Ⅱ相代谢反应：药物在Ⅱ相代谢反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、 硫酸等）结合或经甲基化、乙酰化排出体外。催化Ⅱ相代谢反应的酶有葡萄糖醛酸转移酶、 谷胱甘肽转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶。 二、药物经生物转化后的活性变化二、药物经生物转化后的活性变化 1.代谢物活性或毒性降低；2.形成活性代谢物；3.形成毒性代谢物；4.前药前药的代谢 激活：有些药物本身没有药理活性，需要在体内经代谢激活才能发挥作用。 三、细胞色素三、细胞色素 P450P450 酶生物学特性酶