药物临床试验的一般考虑指导原则

页眉内容 药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则） ，是 目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验 时的一般考虑。 制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定 药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导， 同时也为药品 技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床 试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和 治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1 1．执行相关法律法规．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言， 执行国 家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》 等相关法律法规。 2 2．应具备的安全性基础．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前， 其非临床研究或以往临床研究的结果 必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中， 应当由药理毒理专家和临床专家等 动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价， 以评估临床试验可 能给受试者带来的安全性风险。 对于正在或将要进行的临床试验 方案，也应进行必要的调整。 页脚内容1 页眉内容 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受 试者职责。 （二）临床试验基本方法 1 1．临床试验一般规律．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后 通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答 与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两 类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床 试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性 临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性， 但两个分类系统互补形成 一个动态的有实用价值的临床试验网络（图 1） 。 图 1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究 类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的 页脚内容2 页眉内容 药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行， 用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性， 明确并描述药代动力 学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物 活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的 给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、 方法 学等提供基础。 确证性临床试验的研究目的是确证有效性和安全性， 为支持 注册提供获益/风险关系评价基础， 同时确定剂量与效应的关系。 上市后研究的目的是改进对药物在普通人群、特殊人群和 / 或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完 善给药方案提供临床依据。 2 2．以目标为导向的临床研发．以目标为导向的临床研发 在药物临床研发策略上， 应采用以目标为导向的临床试验研 发模式。 整个临床研发计划要设定明确的终极目标与清晰的研究 路径；每个具体的临床试验应有明确的试验目的。 3 3．阶段性临床试验决策．阶段性临床试验决策 临床试验的过程，是一个不断决策的过程。在每个临床试验 结束后，都应及时进行阶段性获益与风险评估，以决定终止或继 续进行临床研发。如有数据提示有明确风险（缺乏有效性或存在 安全性问题） ，临床试验应尽早终止。如果数据提示研究药物有 研发前景，临床试验应在已有研究数据支持的基础上，逐步向前 推进。临床研发计划应随着研究结果而作适当调整，例如，临床 页脚内容3 页眉内容 有效性验证的研究结果可能提示需要进行更多人体药理学研究。 在某些情况下，根据临床试验筛选结果，需要放弃或改变原来拟 定的适应症。 4 4．规范临床试验过程．规范临床试验过程 临床试验应科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规 范、结果科学可靠，并完整真实地呈现在临床试验报告中。 5 5．安全性的总体考虑．安全性的总体考虑 一般情况下，临床试验中样本量估算是基于有效性考虑，对 于安全性评价的样本量不一定充分。 安全性评价应有足够多的样 本量和足够长的暴露时间。 在评价非危重病人长期用药的安全性 时，一般应遵循如下原则： 在药物临床研发阶段， 应定性和定量地描述药物的安全性特 征，临床试验中用于安全性观察的时限，建议与临床拟长期用药 的时限一致。为充分暴露药物的安全性隐患，进行样本量设定时 应考虑以下几点： （1）药物的暴露时限； （2）暴露时限内药物不 良事件发生的时间和程度； （3）不良事件随着治疗时间延长的变 化趋势。 一般情况下，对于长期用药的非危重病人，暴露常见不良事 件所需总样本量约为 1500 例（包括短期暴露） 。首次不良事件常 在最初几个月内出现，以临床治疗期 6 个月为例，约需要 300～ 600 例样本量来暴露常见的不良事件发生率（例如：总体发生率 在 0.5%～5%）和变化趋势（增加或减少） 。随治疗时间延长，一 些不良事件发生频率和强度有所增加， 也有一些严重不良事件出 现在药物治疗 6 个月后， 发现此类不良事件需要 100 例患者至少 暴露 12 个月。 页脚内容4 页眉内容 在一些特殊情况下，尚需要根据实际情况扩大 （减少）样本 量或延长观察周期。 三、临床研发计划中的方法学考虑 申请人在开展临床试验前应制定整体临床研发计划。 临床研 发计划主要考虑两个方面的内容， 一方面是考虑非临床研究中是 否具备充足的数据， 来指导临床试验设计中对临床受试者安全性 和有效性的考量， 以及用于临床试验的研究药物是否具有稳定的 质量基础。另一方面是在以目标为导向的整体临床设计思路下， 如何设计不同阶段及不同研究目的临床试验。 （一）开展临床试验的基础 1 1．非临床研究．非临床研究 非临床研究的设计应关注与后续临床试验相关的因素： （1） 计划在各受试者中的药物总暴露量及持续时间；（2） 药物特征 （例 如:长半衰期） ； （3）目标适应症； （4）在特殊人群中使用（例如: 育龄妇女） ； （5）给药途径。 综合已有的毒理、药理、 药代动力学等非临床研究结果，以 判断非临床研究数据对拟进行的临床试验的支持程度 （具体参照 相关指导原则） 。 （1）安全性研究 在首次进行人体临床试验前，应对非临床药代动力学、药理 学及毒理学数据进行综合评价。 非临床研究数据必须能提供足够 的信息用于确定人体起始剂量和安全的暴露时间， 同时也能提供 研究药物的药理学及毒理学作用的信息。 （2）药理学及药代动力学研究 非临床研究数据是开展临床试验的基础， 同时也会对临床试 页脚内容5 页眉内容 验的研究方向产生影响。在进行临床试验前，申请人一般应获取 以下非临床研究信息：①药物主要作用的药理学依据（药物作用 机制，包括生物标志物等分子靶点研究等） ；②剂量效应或浓度 效应关系，以及作用持续时间；③可能的临床有效给药途径；④ 一般药理学，包括药物对主要器官系统的药理作用和生理