造血干细胞移植基础知识

造血干细胞移植造血干细胞移植 适应症适应症 造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗方法，目前主要用于恶性血液疾病的治疗， 也试用于非恶性疾病和非血液系统疾病，如重症难治自身免疫性疾病和实体瘤等。 （1） 血液系统恶性肿瘤：慢性粒细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白 血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。 （2） 血液系统非恶性肿瘤：再生障碍性贫血、范可尼贫血、地中海贫血、镰状细胞 贫血、骨髓纤维化、重型阵发性睡眠性血红蛋白尿症、无巨核细胞性血小板减少症等。 （3） 其它实体瘤：乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤、小细胞肺癌等。 （4）免疫系统疾病：重症联合免疫缺陷症、严重自身免疫性疾病。 由于移植存在致命性合并症，因而非血液系统疾病的造血干细胞移植治疗还未被广泛 接受。 分类分类 （1） 按照采集造血干细胞的来源不同分为：骨髓移植、脐血移植、外周血造血干细 胞移植等。 （2）按照供体与受体的关系分为：自体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植、 异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞移植。异体移植又称异基因移植，当供者是同卵 双生供者时，又称同基因移植。 （3）根据供者与受者HLA 配型相合程度，异体骨髓移植/脐血移植/外周血造血干细胞 移植分为：HLA 全相合移植、不全相合移植、单倍体相合移植。 （4） 根据供者与受者的血缘关系分为： 血缘相关移植、 非血缘移植即骨髓库来源供者。 （5）根据移植前的预处理方案强度可分为：清髓性造血干细胞移植和非清髓性造血干 细胞移植（减低预处理剂量的造血干细胞移植）。 一般根据患者的疾病种类、疾病状态及预后、HLA 配型结果及供者年龄等因素综合考 虑来选择造血干细胞移植方式。目前异基因造血干细胞移植绝大多数为配型相同的同胞间、 半相合父母与子女间、不全相合同胞间的移植， 而随着全世界及我国骨髓库的增加， 非血缘 供者的异基因造血干细胞移植数量也在不断增加。 不同移植类型各自优劣不同， 自体造血干 细胞移植的优点在于不受供者的限制， 移植后不发生移植物抗宿主病， 不需要使用免疫抑制 剂，严重并发症较少，费用较低，缺点是复发率高。异基因造血干细胞移植治疗恶性疾病， 植入的供者细胞有持久的抗肿瘤作用，复发率低，但严重并发症多，费用相对较高。 HLAHLA 配型与造血干细胞移植配型与造血干细胞移植 骨髓移植成败的关键之一是人类白细胞抗原 （HLA） 配型问题， 如果骨髓供者与患者(受 者)的 HLA 不相合，便可能会发生严重的排异反应， 甚至危及患者的生命。HLA 遗传方式是 从父母各得到“一串基因”，目前实验室常规进行检测的为A、B、C、DRB1 等基因。父亲或 母的两串 HLA 基因可随机分配给每一个子女。所以从理论上讲，父母和子女之间均为HLA 半相合或单倍体相合，而子女之间1/4 为全相合，1/2 之间为半相合，1/4 之间为不相合。 目前 HLA 配型在同胞之间HLA 全相合为首选。 但由于防治排异反应的药物和方法的不断完 善，亲属之间 HLA 不全相合移植 GVHD 发生率和全相合移植已无明显差异， 亲属之间不完 全相合（半相合）也可以选择。在无关人群之间，HLA 相合的比例很低，通常数千分子一 到数万分子一，需要建立供者HLA 资料库，在大量的供者中去寻找。目前中华造血干细胞 资料库已有 140 万人的 HLA 资料可供查询，对于亲属之间不能找到合适供者的患者约有 60%以上可找到合适的供者而进行无血缘关系造血干细胞移植。 但无血缘关系造血干细胞移 植供受者之间 HLA 配型相合程度要求很高，需要全相合或几乎全相合的供者才能移植，否 则可能会发生严重的排异反应而致生存质量严重下降或死亡。 对于脐血移植， 由于新生儿免 疫发育的不成熟，脐血移植HLA 配型相合要求较低，一般4/6 相合即可移植，但需要细胞 数较多的脐血或双份脐血同时移植。[2] 造血干细胞移植前准备造血干细胞移植前准备 移植前患者的准备移植前患者的准备 患者进入移植仓前，要进行全面查体，以了解患者疾病缓解状态、重要器官功能状态、 有无潜在感染灶。 患者需要在层流洁净病房住1-1.5 月， 需准备在洁净室内所用的生活用品， 剃掉头发。 移植前供者的准备移植前供者的准备 供者移植前需做全面查体，以了解重要器官功能有无缺陷、有无感染性疾病。目前多 数供者需要采集骨髓加外周血干细胞，因此采髓前2 周供者需要自体备血 400-800ml。 造血干细胞移植的预处理造血干细胞移植的预处理 在造血干细胞移植前，患者须接受一个疗程的大剂量化疗或联合大剂量的放疗，这种 治疗称为预处理（conditioning），这是造血干细胞移植的中心环节之一。预处理的主要目 的为：(1)为造血干细胞的植入腾出必要的空间；(2)抑制或摧毁体内免疫系统，以免移植物 被排斥；(3)尽可能清除基础疾病，减少复发。根据疾病和所进行的造血干细胞类型不同， 所选择的预处理方案的侧重点各有不同。 恶性血液病目前常用的预处理方案有： ①Cy/TBI(环 磷酰胺+全身照射)；②Bu/Cy（马利兰+环磷酰胺）；③Bu/Flu（马利兰+氟达拉宾）等，尚 可在这些基础方案中增加药物或调整用药剂量。在HLA 半相合或无关供者造血干细胞移植 的预处理方案中通常加用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白。 再生障碍性贫血进行异基 因造血干细胞移植的预处理方案多选择大剂量环磷酰胺联合抗胸腺细胞球蛋白。 白血病自体 造血干细胞移植可选用上述某种预处理方案，但恶性淋巴瘤自体移植常用的预处理方案为 CBV(环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷)或 BEAM(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑)。多 发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的预处理方案多选择大剂量马法兰。 根据预处理强度的不同，可分为清髓性预处理和减低剂量的预处理方案。清髓性方案 主要通过联合应用多种化疗药物进行超大剂量的化疗，有时配合以放疗来达到预处理的目 的。 这种预处理方式能够最大限度的清除体内的残留病灶以减少基础疾病的复发， 但由于毒 性作用较大而增加移植相关死亡率。 因此对于多数耐受性较好， 特别是年轻的恶性疾病患者 主张清髓性预处理方案进行造血干细胞移植。经过多年的不断改进，目前Cy/TBI 和 Bu/Cy 成为临床中最为经典的清髓性预处理方案， 二者在长期生存率方面没有明显的差别， 对于急 性淋巴细胞白血病患者推荐含有TBI 的预处理方案。减低预处理剂量的预处理方案所应用 的化疗和放疗剂量都比较小， 其主要目的是抑制受者的免疫反应， 便于供者的细胞植入， 以 形成供受者嵌合体， 并通过供者淋巴细胞输注逐步变为完全嵌合体， 发挥移植物抗肿瘤作用。 此种预处理方案的毒性作用较小， 受者内脏器功能受损较少， 主要适用于疾病进展缓慢、 肿 瘤负荷相对较小、 年龄大或重要脏器功能异常而不适合常规移植的患者。 减低预处理剂量的 预处理方案中的化疗药物主要是免疫抑制作用较强药物， 如氟达拉滨及抗胸腺细胞免疫球蛋 白，放疗剂量可低至 2Gy。由于预处理后残存的肿瘤细胞较多，免疫抑制作用较弱，可能 影响供者干细胞的植入， 同时增加了移植后基础疾病复发的机会。 此外，移