制药工艺学期末考总结
GMP总目标:生产出安全有效、均一稳定的符合质量标准的药品 原则:一切按规章办事,一切有记录可查,以硬件为基本条件,以软件为基础,以人员(湿件)素质为保证。 第一篇化学制药工艺篇 研究意义:天然存在的量少,不能满足需要;有价值的药物需规模化生产;改革工艺提高质量。 属于有机合成化学。从剖析化学结构入手,然后根据结构特点采取相应的设计方法。 药物的合成工艺。具体方法有:类型反应法、分子对称法、倒推法等。 类型反应法,适用于有明显结构特点及功能基特点的化合物。 手性:指一个实物与镜中影像不能重合的性质。表不分了结构的不对称性。具有药理活性的手性化合物为手性药物。 对映体:互为镜像分了。具旋光性,D ( + )右旋,L (-)左旋。手性分了具有1个对映体。非对映体:具有2n-l个 光学异构体,1个对映体,其它为非对映体。手性化合物不一定具旋光性 理想的药物工艺路线 1化学合成途径简易2原辅材料易得3中间体容易以较纯形式分离出来,质量合乎要求,最好是多步反应连续操作4 可在易于控制的条件下制备,如安全无毒5设备条件要求不苛刻 6三废少且易于治理7操作简便,经分离纯化易达到药物标准8收率最佳、成本最低、经济效益最好9最好能够 进行生物合成。 化学反应两种类型:尖顶型和平顶型,合成步骤直线式和汇聚式 工序合并(一勺炫):两步或几步反应按顺序,不经分离、在同一个反应罐中进行。 反应条件及影响因素: 配料比和反应物浓度(摩尔比)溶剂:浓度、次序、温度、压力等催化:酸碱、金属、相转移、酶能量与供给:热、 光、搅拌等反应时间及反应终点的监控后处理:蒸馅、萃取、重结晶、柱分离等产品纯化与检验:精制、干燥、包装 等 反应类型: 基元反应:凡反应物分了在碰撞中一步直接转化为生成物分了的反应。 非基元反应:凡反应物分子经过若干步,即若干基元反应才能转化为生成物的分应。 简单反应:一个基元反应组成的化学反应。 复杂反应:两个以上基元反应构成的化学反应 可逆反应,通过加大某一反应物(便宜易得)的投料量或移出生成物来控制反应速度。 平行反应,不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物比例,但可以用温度、溶剂、催化剂等来调节。 合适的配料比可提高收率、降低成本、减少后处理,需要从几个方面来考虑,1,可逆反应增加反应物之一的浓度5~20% 或除去生成物之一;2当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时,增加其配料比;最合适的配料比应符 合收率较高、单耗较低的要求。3,反应中有一反应物不稳定时可增加其用量4,当主副反应的反应物不同时增加主反 应的反应物量;5,为防止连续反应,有些反应的配料比应小于理论量,使反应到一定程度停止。 溶剂影响反应速度、反应方向、产品构型、互变异构平衡、溶解度。 溶剂化:每一个溶解的分子或离子被一层溶剂分子疏密程度不同地包围。(水化) 溶剂化效应:放出热量,使反应位能降低。如反应物易溶剂化,相当于活化能增高,故降低了反应速度;如过渡态易 溶剂化,则过渡态位能降低,反应加速。极性越大,对反应越有利。 重结晶溶剂要求:室温下微溶,在溶剂沸点时易溶,且对杂质有良好的溶解性。需要考虑沸点(小于物质熔点)、挥发 性和晶型。 反应温度与压力: Vant Hoff规则:反应温度每升高10°C,反应速度增加1-2倍。 温度影响反应速度:指数型、爆炸极限型、催化反应型、反常型。 催化剂,特点:降低了反应的活化能,加快反应速度;选择性(不同化学反应不同;同样反应获得不同的产物);反应 条件温和;无二废或少二废。其实用价值取决于活性、选择性和稳定性。催化活性:单位时间内单位重量或单位比表 面积的催化剂在指定条件下催化生成的产品量。毒化剂:对催化剂活性有抑制作用的物质 相转移催化剂PTC:使反应物山一项转移到另一相中参加反应的物质。蠲盐类(长碳链的季俊盐)、冠酷(18冠-6)和 开链聚醍类(聚乙二醇) 制药工艺的优化:以概率论和数理统计为理论基础。优化过程包括试验设计、实施和分析试验结果二阶段。设计实验 的方法有:单因素平行试验优选法,多因素正交设计,均匀设计优选法。正交设计结果分析:极差和方差分析,均匀 设计结果分析:直观分析和回归分析。 化学制药工艺的放大: 放大系数:放大后规模与放大前的比值(投料量、产量)放大现象:因过程规模的放大造成指标不能重复的现象。实 验室研究的目的:迅速打通工艺路线。工业生产的目的是:生产符合质量标准的方法。 中试放大的基本方法是:逐级经验放大,相似模拟放大,化学反应工程理论指导放大,数学模型放大。 可进行中试的小型试验标准:(对小试的要求) 收率稳定,质量可靠;2,操作条件已确定,产品、中间体及原料分析方法已经制定;3,某些设备、管道材质的耐腐 蚀试验已经进行,并能提出所需的一般设备;4,进行过物料衡算,三废问题已有初步的处理方法;5,已提出所需原 料的规格和单耗数量;6,已提出安全生产要求; 中试放大的研究内容: 1工艺路线和单元操作方法的复审;2设备材质与型式的选择;3搅拌器型式与搅拌速度的考察;4反应条件的进一步 研究;5工艺流程与操作方法的确定;6物料衡算. 物料衡算:理论依据:质量守恒定律 物料衡算的基准:间歇操作以每批为基准;连续操作以单位时间为基准;或以每公斤产品为基准,确定原辅材料的消 耗定额。 生产工艺规程作用:它是组织工业生产的指导性文件,是生产准备工作的依据,是新建和扩建生产车间或工厂的基 本技术条件。 工艺经济性:指在工艺方案实施过程中,考虑各种生产要素的投入和产出的对比结果,即劳动消耗与有用成果的对比 结果。目的:在完成年产量的前提下,选出一个投资省、周期短、见效快的最佳设计方案。 绝对经济效益指标:方案本身的效益与费用比较,筛选方案。 相对经济效益指标:方案不同部分比较,优化方案1 4 4 第二篇生物制药工艺学 发酵制药过程:菌株选育、发酵(生产菌的活化、种了制备、发酵培养)、分离纯化 发酵过程:菌体生长期(包括延滞期、对数生长期、减速期)、产物合成期、菌体自溶期 生长动力学曲线要注意的问题:缩短延滞期:种了罐与发酵罐培养基接近,以对数期菌体为种了、加大接种量延长静 止期:补料、增加营养物质提前结束发酵,避免菌体自溶 基质浓度⑸与比生长速率的关系符合Monod方程:Monod方程:u =|imaxS/(Ks+S) 生长与产物的关系模型:偶联型半偶联型非偶联型 次级代谢产物生物合成过程:前体聚合,结构修饰,装配 微生物菌种的建立:自然分离:(稀释法、滤膜法)自然选育:(单菌落分离)诱变育种:【诱变剂(物理、化学和生物)】 杂交育种:【接合(直接混合成异核体)、原生质体融合、基因工程技术育种、基因组shuffling技术】 菌种保存中的液氮保存:加入冷冻保护剂(5〜10%甘油或DMSO)制成胞子或菌悬液,浓度>108个/mL,分装于小的 安瓶或聚丙烯小管后密封。先降至0 °C,再以每分钟降1笆的速度,一直降到-35 °C,然后放入液氮罐中保存。 培养基的配制:原则:生物学原则(符合不同微生物要求)、工艺原则(不影响通气和搅拌、分离和处理)、低成