制药工艺学期末考总结

GMP总目标生产出安全有效、均一稳定的符合质量标准的药品 原则一切按规章办事，一切有记录可查，以硬件为基本条件，以软件为基础，以人员（湿件）素质为保证。 第一篇化学制药工艺篇 研究意义天然存在的量少，不能满足需要；有价值的药物需规模化生产；改革工艺提高质量。 属于有机合成化学。从剖析化学结构入手，然后根据结构特点采取相应的设计方法。 药物的合成工艺。具体方法有类型反应法、分子对称法、倒推法等。 类型反应法，适用于有明显结构特点及功能基特点的化合物。 手性指一个实物与镜中影像不能重合的性质。表不分了结构的不对称性。具有药理活性的手性化合物为手性药物。 对映体互为镜像分了。具旋光性，D （ ）右旋，L （-）左旋。手性分了具有1个对映体。非对映体具有2n-l个 光学异构体，1个对映体，其它为非对映体。手性化合物不一定具旋光性 理想的药物工艺路线 1化学合成途径简易2原辅材料易得3中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求，最好是多步反应连续操作4 可在易于控制的条件下制备，如安全无毒5设备条件要求不苛刻 6三废少且易于治理7操作简便，经分离纯化易达到药物标准8收率最佳、成本最低、经济效益最好9最好能够 进行生物合成。 化学反应两种类型尖顶型和平顶型，合成步骤直线式和汇聚式 工序合并（一勺炫）两步或几步反应按顺序，不经分离、在同一个反应罐中进行。 反应条件及影响因素 配料比和反应物浓度（摩尔比）溶剂浓度、次序、温度、压力等催化酸碱、金属、相转移、酶能量与供给热、 光、搅拌等反应时间及反应终点的监控后处理蒸馅、萃取、重结晶、柱分离等产品纯化与检验精制、干燥、包装 等 反应类型 基元反应凡反应物分了在碰撞中一步直接转化为生成物分了的反应。 非基元反应凡反应物分子经过若干步，即若干基元反应才能转化为生成物的分应。 简单反应一个基元反应组成的化学反应。 复杂反应两个以上基元反应构成的化学反应 可逆反应，通过加大某一反应物（便宜易得）的投料量或移出生成物来控制反应速度。 平行反应，不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物比例，但可以用温度、溶剂、催化剂等来调节。 合适的配料比可提高收率、降低成本、减少后处理，需要从几个方面来考虑，1，可逆反应增加反应物之一的浓度520 或除去生成物之一；2当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时，增加其配料比；最合适的配料比应符 合收率较高、单耗较低的要求。3,反应中有一反应物不稳定时可增加其用量4,当主副反应的反应物不同时增加主反 应的反应物量；5,为防止连续反应，有些反应的配料比应小于理论量，使反应到一定程度停止。 溶剂影响反应速度、反应方向、产品构型、互变异构平衡、溶解度。 溶剂化每一个溶解的分子或离子被一层溶剂分子疏密程度不同地包围。（水化） 溶剂化效应放出热量，使反应位能降低。如反应物易溶剂化，相当于活化能增高，故降低了反应速度；如过渡态易 溶剂化，则过渡态位能降低，反应加速。极性越大，对反应越有利。 重结晶溶剂要求室温下微溶，在溶剂沸点时易溶，且对杂质有良好的溶解性。需要考虑沸点（小于物质熔点）、挥发 性和晶型。 反应温度与压力 Vant Hoff规则反应温度每升高10C,反应速度增加1-2倍。 温度影响反应速度指数型、爆炸极限型、催化反应型、反常型。 催化剂，特点降低了反应的活化能，加快反应速度；选择性（不同化学反应不同；同样反应获得不同的产物）；反应 条件温和；无二废或少二废。其实用价值取决于活性、选择性和稳定性。催化活性单位时间内单位重量或单位比表 面积的催化剂在指定条件下催化生成的产品量。毒化剂对催化剂活性有抑制作用的物质 相转移催化剂PTC使反应物山一项转移到另一相中参加反应的物质。蠲盐类（长碳链的季俊盐）、冠酷（18冠-6）和 开链聚醍类（聚乙二醇） 制药工艺的优化以概率论和数理统计为理论基础。优化过程包括试验设计、实施和分析试验结果二阶段。设计实验 的方法有单因素平行试验优选法，多因素正交设计，均匀设计优选法。正交设计结果分析极差和方差分析，均匀 设计结果分析直观分析和回归分析。 化学制药工艺的放大 放大系数放大后规模与放大前的比值（投料量、产量）放大现象因过程规模的放大造成指标不能重复的现象。实 验室研究的目的迅速打通工艺路线。工业生产的目的是生产符合质量标准的方法。 中试放大的基本方法是逐级经验放大，相似模拟放大，化学反应工程理论指导放大，数学模型放大。 可进行中试的小型试验标准（对小试的要求） 收率稳定，质量可靠；2,操作条件已确定，产品、中间体及原料分析方法已经制定；3,某些设备、管道材质的耐腐 蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备；4,进行过物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；5,已提出所需原 料的规格和单耗数量；6,已提出安全生产要求； 中试放大的研究内容 1工艺路线和单元操作方法的复审；2设备材质与型式的选择；3搅拌器型式与搅拌速度的考察；4反应条件的进一步 研究；5工艺流程与操作方法的确定；6物料衡算. 物料衡算理论依据质量守恒定律 物料衡算的基准间歇操作以每批为基准；连续操作以单位时间为基准；或以每公斤产品为基准，确定原辅材料的消 耗定额。 生产工艺规程作用它是组织工业生产的指导性文件，是生产准备工作的依据，是新建和扩建生产车间或工厂的基 本技术条件。 工艺经济性指在工艺方案实施过程中，考虑各种生产要素的投入和产出的对比结果，即劳动消耗与有用成果的对比 结果。目的在完成年产量的前提下，选出一个投资省、周期短、见效快的最佳设计方案。 绝对经济效益指标方案本身的效益与费用比较，筛选方案。 相对经济效益指标方案不同部分比较，优化方案1 4 4 第二篇生物制药工艺学 发酵制药过程菌株选育、发酵（生产菌的活化、种了制备、发酵培养）、分离纯化 发酵过程菌体生长期（包括延滞期、对数生长期、减速期）、产物合成期、菌体自溶期 生长动力学曲线要注意的问题缩短延滞期种了罐与发酵罐培养基接近，以对数期菌体为种了、加大接种量延长静 止期补料、增加营养物质提前结束发酵，避免菌体自溶 基质浓度⑸与比生长速率的关系符合Monod方程Monod方程u |imaxS/（KsS） 生长与产物的关系模型偶联型半偶联型非偶联型 次级代谢产物生物合成过程前体聚合，结构修饰，装配 微生物菌种的建立自然分离（稀释法、滤膜法）自然选育（单菌落分离）诱变育种【诱变剂（物理、化学和生物）】 杂交育种【接合（直接混合成异核体）、原生质体融合、基因工程技术育种、基因组shuffling技术】 菌种保存中的液氮保存加入冷冻保护剂（5〜10甘油或DMSO）制成胞子或菌悬液，浓度＞108个/mL,分装于小的 安瓶或聚丙烯小管后密封。先降至0 C,再以每分钟降1笆的速度，一直降到-35 C,然后放入液氮罐中保存。 培养基的配制原则生物学原则（符合不同微生物要求）、工艺原则（不影响通气和搅拌、分离和处理）、低成