北京市医疗机构中药制剂质量研究技术指导原则
北京市医疗机构中药制剂质量探讨技术指导原则 一、概述 质量探讨与质量标准的制订是医疗机构中药制剂(以下简称“中药制剂”)探讨的主要内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的平安性和有效性,结合处方、配制工艺、运用等环节,有针对性地探讨并设定检测项目和限度,尽可能选择先进的方法,达到有效限制制剂质量的目的。本指导原则适用于中药制剂注册的质量探讨。 依据中药制剂的特点,质量探讨包括下列内容: (一)质量探讨技术要求 (二)质量标准正文 (三)质量标准起草说明 二、基本内容 (一)质量探讨技术要求 中药制剂质量探讨是质量标准制订的基础,质量探讨的内容应尽可能全面,既要考虑一般性要求,又要有针对性,使质量探讨的内容能充分反映制剂的特性及质量的改变。 中药制剂质量探讨必需在处方固定、理化性质探讨基本明确、原辅料来源精确、制备工艺稳定的基础上进行,需对3批中试以上规模样品进行探讨。依据试验探讨的结果,确定专属性强、重现性好的项目和方法。质量探讨项目、方法、技术参数、验证应参照中国药典。 1.处方及原料 (1)处方中的药味应符合中国药典的规定,中国药典中未收载的中药材和饮片,应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门的有关规定。外购提取物的除供应提取物的制备方法和质量标准外,还应供应其来源的相关证明性文件;实施药品批准文号管理的提取物,需供应提取物的批准证明文件和质量标准。 (2)所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于多品种来源的药材,如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定,并采纳合法来源的药材入药。 (3)处方中含有毒性药材时,应依据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量,不得超过法定标准规定。毒性药材是指历版中国药典,部颁标准,进口药材标准,省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒(或剧毒)和有毒的药材,如制附子、制川乌、制草乌等。国务院《医疗用毒性药品管理方法》(1988年)中规定的毒性药品管理品种不得在制剂中运用。 资料中应列出辅料品种及标准,所用辅料一般应符合药用要求。 2.制法 应参照中国药典中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程,列出关键工艺参数。如处方中共多少味药,各药味处理的关键工艺与质量限制参数;提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度、辅料种类及用量、制成品总量等。具体要求详见《北京市医疗机构中药制剂配制工艺探讨技术指导原则》。 3.性状 应依据至少3批中试以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型或形态,依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能改变状况。色泽的描述可规定肯定的范围,由浅至深描述。片剂或丸剂如系包衣者,应就片芯或丸芯的性状进行描述,胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。 4.鉴别 鉴别试验应具有专属性,能区分同类相关品种或可能存在的易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等,应力求专属性强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味进行鉴别探讨,君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应至少供应两种方法探讨资料。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的1/2。方法建立后,需供应方法学验证资料。 (1)显微鉴别 含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别,应选择具有专属性的显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开,不同药味的显微特征用句号隔开。 (2)理化鉴别 理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱鉴别,应留意选择专属强、灵敏高、易视察的方法。 ①光谱鉴别 一般为紫外-可见分光光度法鉴别。应留意药材的产地、加工方法等因素对汲取峰的影响。 ②色谱鉴别 包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。薄层色谱首选以比照药材作为比照,或同时加以比照品作为比照。对于多来源的药材,应留意不同来源品种色谱的差异,应采纳与实际投料相符的比照药材品种进行比照。绽开剂和流淌相应避开运用毒性较大的试剂。薄层绽开时应留意环境因素的影响,如相对湿度、温度等,试验时应记录绽开时的温度及相对湿度。 气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与比照品色谱峰保留时间一样。 (3)阴性比照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品(包括辅料),样品处理应按质量标准规定的方法操作;若制剂中含有相同化学成分的药味时,阴性比照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。 (4)申报资料应供应相关图谱,如显微鉴别、光谱鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。薄层色谱鉴别应对3批供试品、比照药材和/或比照品与阴性比照在同一薄层板上进行图注。 5.检查 应依据中国药典附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行探讨。 (1)处方中含有毒性药材的,应建立相应毒性成分的限量检查,并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。 (2)应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察,视结果确定是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十,或砷盐含量大于百万分之二,应将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。 (3)制剂均需进行无菌或微生物限度检查,并进行方法学验证,检查方法及限度列入质量标准正文。 (4)制备工艺中运用了第一、二类有机溶剂或大孔吸附树脂的,应建立相应的有机溶剂或树脂残留量检查项,方法及限度参照中国药典或有关规定。(第一、二类有机溶剂书目参照《北京市医疗机构中药制剂配制工艺探讨技术指导原则》附录1) (5)采纳色谱法或光谱法等进行限量检查的应供应代表性的图谱,图谱中应对供试品、比照品和阴性比照进行图注。 6.浸出物或提取物 未建立含量测定项的中药制剂应建立浸出物或提取物检查。检查应依据处方组成和制备工艺,结合制剂所含化学成分,选择相宜的溶剂和方法,制订合理的限度。 7.含量测定 中药制剂原则上应进行含量测定,首选处方中君臣药、毒性药、珍贵药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。 (1)含量测定方法应具有专属性、精确性、重复性。探讨建立含量测定方法时,应进行方法验证,包括精确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性,应供应相关探讨图谱。 (2)含量限度指标应参考相应药材标准,依据样品实测数据制定,应供应至少3批中试样品、不少于6个数据的探讨资料,应规定低限或制订限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味(包括有毒矿物药和动物药),应建立毒性成分的含量测定方法,并规定高限和低限。 (二)质量标准正文 制剂质量标准是国家对制剂质量及检验方法所作的技术规定,是制剂配制、运用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。 1.质量标准的编排依次与一般要求 (1)标准正文的构成与编排依次应与中国药典基本一样。具体编排依次如下:中文名和汉语拼音名、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物或提取物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。 (2)标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典凡例的规定。