北京市医疗机构中药制剂质量研究技术指导原则

北京市医疗机构中药制剂质量探讨技术指导原则 一、概述 质量探讨与质量标准的制订是医疗机构中药制剂（以下简称“中药制剂”）探讨的主要内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的平安性和有效性，结合处方、配制工艺、运用等环节，有针对性地探讨并设定检测项目和限度，尽可能选择先进的方法，达到有效限制制剂质量的目的。本指导原则适用于中药制剂注册的质量探讨。 依据中药制剂的特点，质量探讨包括下列内容 （一）质量探讨技术要求 （二）质量标准正文 （三）质量标准起草说明 二、基本内容 （一）质量探讨技术要求 中药制剂质量探讨是质量标准制订的基础，质量探讨的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性，使质量探讨的内容能充分反映制剂的特性及质量的改变。 中药制剂质量探讨必需在处方固定、理化性质探讨基本明确、原辅料来源精确、制备工艺稳定的基础上进行，需对3批中试以上规模样品进行探讨。依据试验探讨的结果，确定专属性强、重现性好的项目和方法。质量探讨项目、方法、技术参数、验证应参照中国药典。 1.处方及原料 （1）处方中的药味应符合中国药典的规定，中国药典中未收载的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门的有关规定。外购提取物的除供应提取物的制备方法和质量标准外，还应供应其来源的相关证明性文件；实施药品批准文号管理的提取物，需供应提取物的批准证明文件和质量标准。 （2）所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于多品种来源的药材，如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定，并采纳合法来源的药材入药。 （3）处方中含有毒性药材时，应依据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒（或剧毒）和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等。国务院医疗用毒性药品管理方法（1988年）中规定的毒性药品管理品种不得在制剂中运用。 资料中应列出辅料品种及标准，所用辅料一般应符合药用要求。 2.制法 应参照中国药典中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量限制参数；提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度、辅料种类及用量、制成品总量等。具体要求详见北京市医疗机构中药制剂配制工艺探讨技术指导原则。 3.性状 应依据至少3批中试以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型或形态，依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能改变状况。色泽的描述可规定肯定的范围，由浅至深描述。片剂或丸剂如系包衣者，应就片芯或丸芯的性状进行描述，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。 4.鉴别 鉴别试验应具有专属性，能区分同类相关品种或可能存在的易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等，应力求专属性强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味进行鉴别探讨，君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应至少供应两种方法探讨资料。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的1/2。方法建立后，需供应方法学验证资料。 （1）显微鉴别 含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别，应选择具有专属性的显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。 （2）理化鉴别 理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱鉴别，应留意选择专属强、灵敏高、易视察的方法。 ①光谱鉴别 一般为紫外-可见分光光度法鉴别。应留意药材的产地、加工方法等因素对汲取峰的影响。 ②色谱鉴别 包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。薄层色谱首选以比照药材作为比照，或同时加以比照品作为比照。对于多来源的药材，应留意不同来源品种色谱的差异，应采纳与实际投料相符的比照药材品种进行比照。绽开剂和流淌相应避开运用毒性较大的试剂。薄层绽开时应留意环境因素的影响，如相对湿度、温度等，试验时应记录绽开时的温度及相对湿度。 气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与比照品色谱峰保留时间一样。 （3）阴性比照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性比照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。 （4）申报资料应供应相关图谱，如显微鉴别、光谱鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。薄层色谱鉴别应对3批供试品、比照药材和/或比照品与阴性比照在同一薄层板上进行图注。 5.检查 应依据中国药典附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行探讨。 （1）处方中含有毒性药材的，应建立相应毒性成分的限量检查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。 （2）应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察，视结果确定是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。 （3）制剂均需进行无菌或微生物限度检查，并进行方法学验证，检查方法及限度列入质量标准正文。 （4）制备工艺中运用了第一、二类有机溶剂或大孔吸附树脂的，应建立相应的有机溶剂或树脂残留量检查项，方法及限度参照中国药典或有关规定。（第一、二类有机溶剂书目参照北京市医疗机构中药制剂配制工艺探讨技术指导原则附录1） （5）采纳色谱法或光谱法等进行限量检查的应供应代表性的图谱，图谱中应对供试品、比照品和阴性比照进行图注。 6.浸出物或提取物 未建立含量测定项的中药制剂应建立浸出物或提取物检查。检查应依据处方组成和制备工艺，结合制剂所含化学成分，选择相宜的溶剂和方法，制订合理的限度。 7.含量测定 中药制剂原则上应进行含量测定，首选处方中君臣药、毒性药、珍贵药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。 （1）含量测定方法应具有专属性、精确性、重复性。探讨建立含量测定方法时，应进行方法验证，包括精确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性，应供应相关探讨图谱。 （2）含量限度指标应参考相应药材标准，依据样品实测数据制定，应供应至少3批中试样品、不少于6个数据的探讨资料，应规定低限或制订限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味（包括有毒矿物药和动物药），应建立毒性成分的含量测定方法，并规定高限和低限。 （二）质量标准正文 制剂质量标准是国家对制剂质量及检验方法所作的技术规定，是制剂配制、运用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。 1.质量标准的编排依次与一般要求 （1）标准正文的构成与编排依次应与中国药典基本一样。具体编排依次如下中文名和汉语拼音名、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物或提取物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。 （2）标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典凡例的规定。