HER2突变肺癌的靶向治疗
HER2HER2 突变肺癌的靶向治疗突变肺癌的靶向治疗 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 是受体酪氨酸激酶(RTK)的重要成员之一,其它还包括 EGFR(HER1)、HER3 和 HER4。HER2 受体通过与其他 ERBB 家族受体形成同源或异源二聚 体而被激活,尤其与 EGFR 的异二聚体最稳定,因此,能够导致 EGFR 信号传导增强,促进 肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2 的致癌性激活可由 HER2 蛋白过表达、基因扩增或 基因突变引起,能在多种恶性肿瘤中发生,包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰 腺癌。目前,HER2 突变在肺癌中的产生机制仍不明确,HER2 突变型 IV期 NSCLC 患者的中 位总生存时间仅为 1.6-1.9 年,临床用于治疗 HER2 突变型 NSCLC 的药物疗效有限。 HER2HER2 突变在突变在 NSCLCNSCLC 中以酪氨酸激酶域的中以酪氨酸激酶域的 18-2118-21外显子多见,外显子多见, 其中以外显子其中以外显子 2020 的插入突的插入突 变变 ((A775_G776insYVMAA775_G776insYVMA )) 最常见。最常见。 发生率约为发生率约为 2%-4%2%-4% ,, 而在而在 EGFR/ALK/ROS1EGFR/ALK/ROS1 均阴性的均阴性的 NSCLCNSCLC 中,突变率高达中,突变率高达6.7%6.7%。。HER2HER2 突变型突变型 NSCLCNSCLC 的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见,通的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见,通 常不与其它驱动基因变异常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)(EGFR/ALK) 同时出现。中国人群同时出现。中国人群 HER2HER2 突变频率约突变频率约 2.42.4 %%~5.94~5.94 %%, 略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示,非吸烟肺腺癌患者的HER2 突变 频率约为 4% 。 在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中,结果显示在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中,结果显示HER2HER2 基因的单核苷酸变异基因的单核苷酸变异 ((SNVSNV)频率分别为)频率分别为 2%2% 和和 0.8%0.8%,插入,插入/ /缺失(缺失(indelindel)频率分别为)频率分别为 2.2%2.2%和和 2.6%2.6%。。HER2 20HER2 20 外外 显子的插入突变为主要突变类型,以显子的插入突变为主要突变类型,以p.A775_G776insYVMAp.A775_G776insYVMA 多见,还包括多见,还包括 p.G776VCp.G776VC、、 p.P780_Y781insGSPp.P780_Y781insGSP、、p.V777_G778insCGp.V777_G778insCG、、p.M774delinsWLVp.M774delinsWLV、、p.G776LCp.G776LC和点突变和点突变 p.L755Sp.L755S、、 p.G776Cp.G776C 和和 p.V777Lp.V777L。。 2019 年《The Oncologist》上(IF=5.252)发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授团队历 时 2 年多的成果,旨在建立肺癌 HER2 突变型和共突变模式,探索 TKI 耐药机制,并强调了 不同的 HER2 突变型对抗 HER2 治疗的敏感性不同, G778_P780dup 和 G776delinsVC 突变型患 者可以从阿法替尼治疗中获益更多, ORR达到40% (4/10) , PFS达到7.6个月 (95%CI, 4.9–10.4) 。 研究将全国七家医院的 118 例 IV 期/复发性 HER2 突变患者分为两个队列:队列 A(建 立 HER2 突变型和共突变模式),队列 B(评估不同突变亚型与临床结局之间的联系)。临 床结局包括:阿法替尼治疗后患者的无进展生存期(PFS),客观缓解率(ORR)和疾病控 制率(DCR)。 一、探索肺癌中 HER2 突变型和共突变模式: 2016 年 8 月至 2018 年 5 月,对 2035 例患 者进行 NGS 检测,发现有86 例(4.23%)存在HER2 突变(队列A)。另外40 例 2017 年 5 月至2019年5月入组的IV期或复发性HER2突变肺腺癌患者经阿法替尼治疗后有32例符合 评估标准,被纳入队列 B。在队列 A 和队列 B 的 118 例患者中,发现了 31 种 HER2 突变亚 型和 35 种合并突变。其中,A775_G776insYVMA(42%)是最常见的 HER2 突变亚型,其次 是 G778_P780dup(9%),G776delinsVC(8%),S310F/Y(7%)和 V777L(6%)。在合 并突变患者中,TP53 突变最常见(52%)。 图 1 在队列 A 和队列 B 中观察到的 HER2 基因突变谱 二、不同HER2 突变型患者,采用阿法替尼治疗后的临床结局:在接受阿法替尼治疗的 32 例患者(队列B)中,9 例为一线治疗,6 例为二线治疗,17 例为三线及以上治疗。患者 的 ORR 和 DCR 分别为 15.6% (95%CI, 5.9%–33.6%) 和 68.8% (95%CI, 49.9%–83.3%) 。 为了探索 HER2 突变型与阿法替尼疗效之间的关系,研究者又将队列B 中的患者分为 3 组: 组 1 (A775_G776insYVMA, n=14) , 组 2 (G778_P780dup, G776delinsVC, n=10) 和组 3 (HER2 错义突变,n=8)。结果显示,组 1 的 ORR 为 0%(95%CI,0%–26.8%),组 2 为 40% (95%CI,14.7%–72.6%),组3 为 13%(95%CI,0.7%–53.3%)(p=0.018)。组1 的 DCR(35.7%;95%CI,14.0%–64.4%;p=0.001)显著低于组2(100%;95%CI,65.6%– 100%)和组 3(87.5%;95%CI,46.7%–99.3%)。在 PFS 方面,组 1 的中位 PFS(1.2 个 月;95%CI,0-2.4 个月)比组 2 的中位 PFS(7.6 个月;95%CI,4.9–10.4;p0.001)和组 3 的中位 PFS(3.6 个月;95%CI,2.6–4.5 个月;p=0.039)更短。组2 的中位 PFS 明显优于 组 3(p=0.015)。 图 2 阿法替尼治疗后 3 组患者的 PFS 在组 2 患者中,G776delinsVC 突变患者的中位 PFS(10.4 个月;95%CI,3.9-16.7 个月) 比 G778_P780dup 突变患者中位 PFS(6.1 个月;95%CI,3.7–8.6 个月;p=0.384)更长。组 2 突变亚型(G776delinsVC,G778_P780dup)与更好的PFS 显著相关(HRG2/G3,0.050; 95% CI,0.008-0.307; p=0.001)。 图 3 不同 HER2 突变亚型患者的 PF