HER2突变肺癌的靶向治疗

HER2HER2 突变肺癌的靶向治疗突变肺癌的靶向治疗 人表皮生长因子受体 2 HER2 是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括 EGFR（HER1）、HER3 和 HER4。HER2 受体通过与其他 ERBB 家族受体形成同源或异源二聚 体而被激活，尤其与 EGFR 的异二聚体最稳定，因此，能够导致 EGFR 信号传导增强，促进 肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2 的致癌性激活可由 HER2 蛋白过表达、基因扩增或 基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰 腺癌。目前，HER2 突变在肺癌中的产生机制仍不明确，HER2 突变型 IV期 NSCLC 患者的中 位总生存时间仅为 1.6-1.9 年，临床用于治疗 HER2 突变型 NSCLC 的药物疗效有限。 HER2HER2 突变在突变在 NSCLCNSCLC 中以酪氨酸激酶域的中以酪氨酸激酶域的 18-2118-21外显子多见，外显子多见， 其中以外显子其中以外显子 2020 的插入突的插入突 变变 （（A775_G776insYVMAA775_G776insYVMA ）） 最常见。最常见。 发生率约为发生率约为 2-42-4 ，， 而在而在 EGFR/ALK/ROS1EGFR/ALK/ROS1 均阴性的均阴性的 NSCLCNSCLC 中，突变率高达中，突变率高达6.76.7。。HER2HER2 突变型突变型 NSCLCNSCLC 的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通 常不与其它驱动基因变异常不与其它驱动基因变异EGFR/ALKEGFR/ALK 同时出现。中国人群同时出现。中国人群 HER2HER2 突变频率约突变频率约 2.42.4 ％％5.945.94 ％％， 略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2 突变 频率约为 4 。 在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2HER2 基因的单核苷酸变异基因的单核苷酸变异 （（SNVSNV）频率分别为）频率分别为 22 和和 0.80.8，插入，插入/ /缺失（缺失（indelindel）频率分别为）频率分别为 2.22.2和和 2.62.6。。HER2 20HER2 20 外外 显子的插入突变为主要突变类型，以显子的插入突变为主要突变类型，以p.A775_G776insYVMAp.A775_G776insYVMA 多见，还包括多见，还包括 p.G776VCp.G776VC、、 p.P780_Y781insGSPp.P780_Y781insGSP、、p.V777_G778insCGp.V777_G778insCG、、p.M774delinsWLVp.M774delinsWLV、、p.G776LCp.G776LC和点突变和点突变 p.L755Sp.L755S、、 p.G776Cp.G776C 和和 p.V777Lp.V777L。。 2019 年The Oncologist上（IF5.252）发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授团队历 时 2 年多的成果，旨在建立肺癌 HER2 突变型和共突变模式，探索 TKI 耐药机制，并强调了 不同的 HER2 突变型对抗 HER2 治疗的敏感性不同， G778_P780dup 和 G776delinsVC 突变型患 者可以从阿法替尼治疗中获益更多， ORR达到40 （4/10） ， PFS达到7.6个月 （95CI， 4.9–10.4） 。 研究将全国七家医院的 118 例 IV 期/复发性 HER2 突变患者分为两个队列队列 A（建 立 HER2 突变型和共突变模式），队列 B（评估不同突变亚型与临床结局之间的联系）。临 床结局包括阿法替尼治疗后患者的无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和疾病控 制率（DCR）。 一、探索肺癌中 HER2 突变型和共突变模式 2016 年 8 月至 2018 年 5 月，对 2035 例患 者进行 NGS 检测，发现有86 例（4.23％）存在HER2 突变（队列A）。另外40 例 2017 年 5 月至2019年5月入组的IV期或复发性HER2突变肺腺癌患者经阿法替尼治疗后有32例符合 评估标准，被纳入队列 B。在队列 A 和队列 B 的 118 例患者中，发现了 31 种 HER2 突变亚 型和 35 种合并突变。其中，A775_G776insYVMA（42％）是最常见的 HER2 突变亚型，其次 是 G778_P780dup（9％），G776delinsVC（8％），S310F/Y（7％）和 V777L（6％）。在合 并突变患者中，TP53 突变最常见（52％）。 图 1 在队列 A 和队列 B 中观察到的 HER2 基因突变谱 二、不同HER2 突变型患者，采用阿法替尼治疗后的临床结局在接受阿法替尼治疗的 32 例患者（队列B）中，9 例为一线治疗，6 例为二线治疗，17 例为三线及以上治疗。患者 的 ORR 和 DCR 分别为 15.6％ （95％CI， 5.9％–33.6％） 和 68.8％ （95％CI， 49.9％–83.3％） 。 为了探索 HER2 突变型与阿法替尼疗效之间的关系，研究者又将队列B 中的患者分为 3 组 组 1 （A775_G776insYVMA, n14） ， 组 2 （G778_P780dup， G776delinsVC， n10） 和组 3 （HER2 错义突变，n8）。结果显示，组 1 的 ORR 为 0％（95％CI，0％–26.8％），组 2 为 40％ （95％CI，14.7％–72.6％），组3 为 13％（95％CI，0.7％–53.3％）（p0.018）。组1 的 DCR（35.7％；95％CI，14.0％–64.4％；p0.001）显著低于组2（100％；95％CI，65.6％– 100％）和组 3（87.5％；95％CI，46.7％–99.3％）。在 PFS 方面，组 1 的中位 PFS（1.2 个 月；95％CI，0-2.4 个月）比组 2 的中位 PFS（7.6 个月；95％CI，4.9–10.4；p0.001）和组 3 的中位 PFS（3.6 个月；95％CI，2.6–4.5 个月；p0.039）更短。组2 的中位 PFS 明显优于 组 3（p0.015）。 图 2 阿法替尼治疗后 3 组患者的 PFS 在组 2 患者中，G776delinsVC 突变患者的中位 PFS（10.4 个月；95％CI，3.9-16.7 个月） 比 G778_P780dup 突变患者中位 PFS（6.1 个月；95％CI，3.7–8.6 个月；p0.384）更长。组 2 突变亚型（G776delinsVC，G778_P780dup）与更好的PFS 显著相关（HRG2/G3，0.050; 95％ CI，0.008-0.307; p0.001）。 图 3 不同 HER2 突变亚型患者的 PF