聚乙二醇在医药制剂中的新用途

聚乙二醇在医药制剂中的新用途 聚乙二醇(PEG)系一种常用药用辅料，世界各国的均收载有PEG 条目。聚乙 醇的制备十分简单。将环氧乙烷与单乙二醇(或双乙二醇)在碱性催化剂催化之下 经聚合而形成聚乙二醇。只要适当改变聚合条件即可使PEG 的分子量发生变 化。目前生产的 PEG 的分子量通常在 200~35000 之间。 PEG 的性质随分子量而变化。分子量在 400 以下的 PEG 在室温中为非挥发 性液体。而 PEG600 的熔点为 17~22℃，当温度低于这一界限时 PEG600 呈油膏 状。分子量在 800~2000 的 PEG 通常为膏状体；分子量超过 3000 的 PEG 则为固 体(片状或粉末状物质)。分子量大于 35000 的 PEG 目前在工业上暂时还无法合 成。随着分子量的增加，PEG 的硬度也随之增加，但无论 PEG 分子量有多大， 其熔点最多只有 60℃左右。 所有 PEG(不论呈液体、膏状体或固体)均有良好水溶性，即使大分子量 PEG 其水溶性亦能达 50％左右，故 PEG 在各行各业(尤其医药工业)中有着广泛的用 途。例如一些常用药剂如滴眼药水和栓剂均使用 PEG 作为药物赋形剂，使主药 能更顺畅地进入眼内(或体内)。 PEG 对人体无毒无害，亦无致癌、致畸(胎)和基因突变等不良副作用，故 PEG 近几年来在医药工业中用途不断扩大。在过去10 年里 PEG 主要用作液体制 剂(如眼药水)中的稠化剂以便增加其与眼粘膜的接触时间。 其次，PEG 还可用作软膏剂的基质。大分子量固体PEG 与小分子量液体 PEG 按比例混合后可作为难溶药物的助溶剂以此提高后者的溶解度从而可增加 药物的体内生物利用度。 药片等固体药物制剂配方中如加入适量大分子PEG 可增加打片时药物的流 动性，并提高主药的胃内溶解性最终有助于增加生物利用度。 90 年代中，欧美医药研究人员发现：PEG 分子末端的 2 个羟基可与醇类物 质或蛋白质／多肽物质耦合成为一种新型混合物。此外，研究人员还发现：PEG 在药物制剂中的功能之一是延长药物在体内的释放时间。 1 1 / 4 4 这是因为主药与 PEG 组成的耦合体进入体内会因酶的作用而慢慢降解，主 药从 PEG 的羟基上脱落进入血液循环从而可“延时释放”主药发挥缓释作用，故 PEG 也可视为一种缓释助剂。上述新发现大大拓展了PEG 在医药工业中的新用 途。迄今为止西方药物研究机构已研制出数以百计的“PEG-药物”的新型耦合体类 制剂。现将其中主要产品介绍如下，谨供有兴趣的读者作参考。 1、“水蛭素”是一种优异的溶栓剂，可用于防止动脉血栓形成或用于冠心病 人动脉“搭桥”手术后预防新血管中生成血栓。遗憾的是，水蛭素在使用过程中 血清半衰期太短，难以发挥抗栓效果。美国一研究机构将水蛭素与PEG 一起加 工成为耦合体制剂后可大大延长水蛭素的血清半衰期从而提高其在体内的抗血 栓生成效果。 2、“反义药物”寡核苷是一种新开发的抗病毒药物。但它同样存在血清半衰 期太短的缺点。如按常规加工方法加工成制剂病人需每天服5~6 次药，不仅麻 烦还会增加医疗成本。国外已将“反义寡核苷”(antisenseoligonu-cleotide)与 PEG 一起加工成为耦合体药物。该新型药物具有较长的血清半衰期，可用于治疗疱 疹等常见病毒性疾病。 3、高效低毒的 PEG-肿瘤药物耦合体制剂 众所周知，不少抗肿瘤药物(如阿霉素、丝裂霉素，博来霉素、喜树碱、长 春新碱等等)对人体有强烈毒性。 但这些药物在临床上又大多为常用药。西方研究人员发现：如将PEG 与阿 霉素之类毒性很大的抗肿瘤药一起加工成耦合体制剂不仅可减少抗肿瘤药的临 床用量，还能提高其生物利用度，降低体内毒性。这一新发现具有重要意义， 因为 PEG 的“减毒作用”可使大量有毒抗肿瘤药成为常用化疗用药。可以肯定， 今后将会有更多有毒的其它药物被加工成PEG 耦合体新制剂以减轻其对人体的 伤害。 4、PEG 与生物工程药品的耦合体新制剂 包括 α 干扰素、白间素、人胰岛素、第八因子(凝血因子)和单克隆抗体等在 内的生物工程药品大多为价格昂贵的蛋白质／多肽类药物。如将它们与PEG-起 加工成为耦合体类制剂不仅能提高药物的水溶性，增加其生物利用度，还可相 2 2 / 4 4 应降低药物剂量，最终可减少病人的医药费用。据悉美国一些公司在二年前即 已开发上市了 α 干扰素-PEG 耦合体新制剂。今后几年内还将有若干只单克隆抗 体 PEG 耦合体新型制剂上市。据药理研究，蛋白质类生物工程药品的PEG 耦合 体新制剂可大大延长其体内作用时间并同样有助于减少药物的副作用。国外正 在研制中的“神经生长因子-3”PEG 耦合体在实验动物身上显示出良好的效果，可 用于修复阿尔茨海默氏鼠的脑神经细胞。这类新制剂一旦获准上市可为众多老 年痴呆症患者带来福音。 将免疫球蛋白(Igs)与 PEG 加工成耦合体后可成为口服制剂，从而免去其注 射的麻烦。 另据国外最新报道，将“生长因子”(CF) 与 PEG 加工成耦合体制剂后可用于促进骨质的再吸收，从而治疗发病人数 众多的骨质疏松症。 PEG 在医药行业的其它新用途包括： 1、PEG 作为新型高效乳化剂辅料 许多难溶性药物如加工成常规口服制剂(片剂或胶囊)由于其体内溶解度小而 影响药物的生物利用度。如若将难溶药物与 PEG 一起加工成乳化剂可大大增加 药物的生物利用度，最终可提高药效并相应减少用药剂量。 2、PEG 水凝胶剂 水凝胶剂(hydrogel)是 90 年代初新开发的一种药物新制剂。以 PEG 为基质 加入主药及其它一些药物赋形剂可加工成为“水凝胶剂”。尤其一些常用消炎止 痛药物(如吲哚美辛、萘普生与布洛芬等等)均可加工成为水凝胶剂。将其擦在皮 肤痛处或关节肿胀处可促使药物加速透过皮肤(关节)从而发挥止痛效果。国外研 制中的另一新型 PEG 水凝胶为“氯硝西泮”(抗惊厥药物)水凝胶。当病人因癫痫大 发作不省人事(通常牙关紧咬)无法服药之时，医护人员将“氯硝西泮水凝胶”擦在 其身体上可使药物快速透过皮内进入血液循环从而发挥抗惊厥作用。 据药理研究，由 PEG 为基质加工成的水凝胶剂实际上是一种良好的“药物渗 透泵”，可将难溶或低溶药物顺利送进体内从而发挥其药效。 3 3 / 4 4 综上所述，聚乙二醇是一种用途极其广泛的药用辅料。其令人感兴趣的新 用途是：如将一些沿用已久的老药与 PEG 加工成耦合体制剂不仅能提高其药 效，还可减轻药物的毒性、增加生物利用度，降低药物剂量。 可以相信，今后将会有更多的 PEG 耦合体新型制剂问世，其市场前景无限 广阔。 4 4 / 4 4