肺癌免疫组化

非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014 ）） 2015-10-10 07:05来源：丁香园作者：刘标周晓军字体大小 -|+ 非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占所有肺癌的 80% ，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（≥ 40%）和鳞癌（30% ），以及较为少见的大细胞癌（largecellcarcinoma，LCC ）（10% ）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的 NSCLC明确诊断。对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占 70% ）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在 NSCLC不同组织学类型之间的诊断和鉴别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如 EGFR 、EML4-ALK），用于满足 NSCLC个体化治疗和预后判断的需要。在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对 NSCLC ，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC常用免疫标志物常用免疫标志物 1.肺腺癌常用免疫标志物（1）TTF-1 TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一， 75%-85%的肺腺癌表达 TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约 20% 的肺腺癌不表达 TTF-1。TTF-1 在肺腺癌中的表达与分化程度和组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1 越可能表达缺失，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达 TTF-1，泌黏液性腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等）呈不同程度表达（表 1）。 TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NETs ）、部分典型类癌（typical carcinoid，TC ）、非典型类癌（atypical carci-noid，AC ）、约 50% 的大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）及 90% 的小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC ）。通常认为肺鳞癌不表达 TTF-1。因此，TTF-1 主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺 NETs 。在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达 TTF-1 以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达 TTF-1。与 Napsin A不同，所有类型的肾细胞癌（renal cell carcinoma ，RCC ）均不表达 TTF-1。表 1. TTF-1和 Napsin A在不同组织学类型肺腺癌中的表达（2）Napsin A Napsin A 也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90%的肺腺癌表达 Napsin A ，其敏感度和特异度均优于 TTF-1，TTF-1 和 Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他Ⅱ型肺泡标志物（TTF-1 、细胞表面糖蛋白）相似，Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性（表 1）。约 3% 的肺鳞癌表达 Napsin A ，肺 NETs 不表达 Napsin A，因此可以用于肺腺癌和 NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达 Napsin A ，高达 80% 乳头状 RCC 和 34% 的透明细胞 RCC 表达 Napsin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达 Napsin A，见于约 7% 的卵巢腺癌和 15% 的子宫内膜腺癌，其中高达 2/3的透明细胞腺癌表达 Napsin A 。其他组织器官发生的小部分腺癌也表达 Napsin A，如甲状腺的乳头状癌和差分化（间变性）癌、胆管细胞癌等。（3）CK7 几乎 100% 的肺腺癌均表达 CK7 ，极高的敏感度使 CK7 成为肺腺癌诊断和鉴别诊断最常用的抗体之一，特别是在鉴别肺原发性腺癌和转移性结直肠腺癌时，CK7 常作为首选的抗体组合成员。但 CK7 的特异性较低，30%-60%的肺鳞癌表达 CK7 。在非肺源性腺癌中， CK7表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌，因此，在肺腺癌鉴别诊断时，需与其他特异度较高的抗体（ TTF-1 、Napsin A）联合应用。（4）肺泡表面糖蛋白（SP-A 、SP-B ） SP-A 、SP-B 仅表达于约 50% 的肺腺癌。其表达的组织学谱系较窄，主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞 /Calar 细胞分化特征的腺癌，在差分化肺腺癌常常表达缺失，对于起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌（浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等），肺泡表面糖蛋白几乎无诊断价值。（5）Cam5.2 Cam5.2 是常用的低分子量角蛋白，包括 CK8 和 CK18 。几乎 100% 的肺腺癌表达 Cam5.2 ，约 35% 的肺鳞癌和 20% 的肺 LCC 也表达 Cam5.2 。此外，Cam5.2 可表达于人体几乎所有类型的腺癌，特异性较低使 Cam5.2 在肺腺癌诊断和鉴别诊断中的应用价值均非常有限。 2.肺鳞癌常用免疫标志物（1）p63 及 ΔN p63（p40） p63 和 p40 是肺鳞癌最常用的免疫标志物。高于 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达，一般认为 p63 在肺腺癌中的阳性率为 10%-33% ，且常常呈局灶性低水平表达。p63 诊断肺鳞癌的敏感度高达 97.4%，但特异度较低，仅有 72.8%。相当比例的肺非鳞癌表达 p63，肺 NETs 不同程度表达 p63，在 TC 和 AC 中 p63 不表达或呈较低水平（6% ）表达，p63 在 13.5%-18%的 LCNEC以及约 22% 的 SCLC 中表达。p40 的敏感度与 p63相似，但特异度优于 p63，高达 96.8% 的肺鳞癌均强表达 p40，仅在 3%-5% 的腺癌中表达，且常呈局灶阳性（＜5% ）表达。肺 NETs 中，p40 不表达于肺类癌，仅在 3.6% 的 LCNEC中表达。此外，2.4% 的间皮瘤表达 p40。（2）CK5/6 CK5/6 是肺鳞癌最常用的免疫标志物之一，75%-100%的肺鳞癌表达 CK5/6，其表达与鳞癌的分化、分级无关，但也有研究显示，20% 的低分化鳞癌不表达或仅低表达。2%-33% 的肺腺癌可表达 CK5/6，但常呈局灶性低水平表达。75%-100%的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达 CK5/6，联合应用其他特异性间皮瘤标志物有助于二者的鉴别诊断。CK5/6 与 DSG3组合可以诊断 92.6% 的鳞癌。在 p63 不表达的情况下，单一的 CK5/6 表达并不足于支持鳞癌的诊断。（3）CK34βE12 几乎 100% 的肺鳞癌均表达 CK34βE12，但高达 89% 的肺腺癌同样表达 C