α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用

α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用 从 1970 年开始，α2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药 物及乙醇的戒断症状。 这类药物能产生抗焦虑、 镇静、 抗交感及镇痛等多种作用， 因此可以用于手术期间以满足不同的需要。目前在西方国家中有 3 种 α2肾上腺 素能受体激动剂在临床中使用，它们分是可乐定、右美托咪啶和替扎尼定，但在 中国右美托咪啶尚未上市。 因此还是有必要就这类药物向中国的疼痛学专家作个 简要介绍。 α2肾上腺素能受体在体内分布广泛，当 α2 肾上腺素能受体激动剂与其结合 后就能产生临床效应。α2肾上腺素能受体有 3 种亚型，分别是 α2a, α2b andα2c， α2肾上腺素能受体激动剂结合每种不同的亚型都能产生独特的效应， 例如2a 受 体能产生麻醉、镇痛及抗交感作用（低血压和心动过缓） ，α2b 受体有间接升高 血压的作用 （血管收缩） ， 2c 受体与感觉与运动门控欠缺有关， 如精神分裂症, 注 意力缺乏及过动症,创伤后功能障碍和停药反应(调节多巴胺的活性)。 在中枢神经 系统中 α2受体亚型有不均匀的分布， 3 种受体中2a 受体最普遍且到处存在， 2b 受体仅存在于少数部位。 所有的 α2肾上腺素能受体激动剂都是不同程度地作用于各受体亚型，所有 的受体亚型都是通过结合 G 蛋白而产生细胞效应，尤其是对百日咳－毒素易感 的 G 蛋白： Go 和 G1。因为没有选择性亚型受体激动剂可供使用，所以想只产 生单一所需要的 α2肾上腺素能效应可能是不行的，如只是产生镇痛作用，而不 会产生其他不利作用如低血压等。激活 α2肾上腺素能受体可抑制腺苷酸环化酶， 导致 cAMP 生成减少，cAMP 是许多细胞作用的重要调节剂，它能通过 cAMP 依赖的蛋白激酶而控制调节蛋白的磷酸化状态。另外 α2肾上腺素能受体兴奋导 致了神经递质释放受到抑制， 这是通过在电压门控钙离子通道中钙离子的减少而 介导的，这个过程需要结合一个 Go 蛋白。激活 α2肾上腺素能受体还可加速 Na+-H+的交换，引起血小板内部碱化，刺激磷脂酶 A2活性的增加，最终导致血 栓素 A2的生成增多。 突触前 α2肾上腺素能受体存在于交感神经末梢和中枢神经系统中的去甲肾 上腺素能神经元中。突触后 α2肾上腺素能受体存在于许多组织如肝、胰、血小 板、肾、脂肪及眼中。大脑延髓背侧的運動功能区有大量的 α2肾上腺素能受体， 激活这些受体可产生 α2肾上腺素能激动剂效应，如高血压和心动过缓。大脑的 蓝斑中有最大的去甲肾上腺素能细胞群， 目前已知它对睡眠有调节作用，而且这 可能是 α2肾上腺素能受体激动剂产生催眠作用的主要位点。蓝斑有许多传出神 经的连接，包括那些下行的伤害感受性抑制通路。现已证明在迷走神经、中间外 侧细胞柱和脊髓灰质中也存在 α2 肾上腺素能受体的高密度区。在脊髓背角存在 -2a 肾上腺素受体亚型，而在初级感觉神经元中含有肾上腺素受体的-2a 和 -2c 亚型。从神经轴索区域到脊髓的下行抑制在疼痛与无痛的产生中扮演了重 要的角色。 痛觉的传导受来自脑干及脑桥神经元的刺激与抑制的调控， 双重调控 中又以抑制功能为重。 脊髓中的肾上腺素能神经支配起源于脑干中的肾上腺素能 细胞核，包括蓝斑, A5 和 A7 肾上腺素能细胞核,每种肾上腺素能细胞核都以一 种特殊的方式来刺激脊髓活动。 蓝斑轴突行程穿过腹索的中部到达层状体第Ⅶ和第Ⅷ的腹角、 层状体Ⅺ和Ⅹ 的运动神经和神经分布很少的背角。A5 轴突支配背角深部、层状体Ⅳ－Ⅵ、中 间带（层状体Ⅷ）状体 X 和脊髓的中间外侧细胞柱，A7 神经元支配背角表层、 层状体 1-Ⅳ。 肾上腺素能激动剂能作用于这些神经元，在脊髓的伤害感受器中发 挥它们的影响。例如，在鼠、猫和灵长类动物中，蓝斑受到电刺激后可以抑制背 角神经元对外周有害刺激的反应。A7 神经元激活后在大鼠中也能产生抗伤害感 受作用， 这种作用能在鞘内注射育亨宾( 一种特殊的 α2受体阻断剂)后得到逆转。 有证据表明在中脑导水管周围灰质（阿片受体激动剂在神经轴索上的作用点）和 A7 神经元之间也存在神经联系。除神经轴索作用之外，α2肾上腺素的镇痛作用 的主要位点在脊髓水平，那有类似阿片类药物的效能。总的来认为，α2肾上腺素 能药物的脊髓水平的抗伤害感受性作用主要是由于突触后抑制产生的。激活 α2 肾上腺素受体能触发背角内的钾离子内流，从而引起突触后背角神经元超极化， 因此可以降低兴奋性， 产生镇痛作用。动物试验中，激活在小鸡背根神经节中的 α2肾上腺素受体可以抑制 N 型钙通道，可乐定可抑制脊髓突触小体中谷氨酸的 释放。突触后背角神经元中占优势的 α2肾上腺素受体亚型是-2a 亚型，初级神 经传入的突触前抑制也可能促进α2肾上腺素受体激动剂的抗伤害感受性作用。 α2 受体激动剂能有效地抑制背角神经元对有害刺激反应的会聚， 但对无害刺激反应 的抑制是无效的。 对感受伤害性传入纤维优先抑制的信息输入到会聚的背角神经 元与更小直径的初级传入神经的选择性突触前抑制是相一致的。 α2受体激动剂在 猫的背角神经元中应用后，证实了其能减少初级传入神经突触前抑制的兴奋性。 在背角中突触前初级传入终端占优势的肾上腺素受体亚型是-2b 和-2c 亚型。 -2a 亚型大约占了在人类脊髓中的肾上腺素能受体的80%～90%， 这在竞争性结 合试验中得到了证实。 2 肾上腺素能药物的镇痛作用可能存在有外周神经末梢的作用位点，这在 软组织受伤后的疼痛试验中还存有争论。 在动物试验中， 鞘内注射小剂量的可乐 定能逆转 PGE2 诱导的痛觉过敏机制，ST-91（一种外周的 α2受体激动剂）在全 身用药后能逆转甲醛测定的第二阶段。另一方面，鞘内注射去甲肾上腺素能增加 大鼠皮肤的机械性痛觉过敏， 这与局部应用氯仿所造成的痛觉过敏的抑制是相似 的。Drummond 等人显示，去甲肾上腺素经离子透入法加入到辣椒素后治疗伴有 痛觉过敏的人类皮肤，能使这种灼痛的阈值下降 7*C。 α2受体激动剂的镇静作用是在蓝斑中介导的，-2a 亚型表现的是间接的镇 静效应。蓝斑可介导非常多种的生理调节过程，包括睡眠和失眠的调节。α2受体 激动剂的镇静作用可以被 α2受体阻断剂（如育亨宾）所逆转。即使是镇静作用 非常突出的 α2受体激动剂，在单独使用时也不会引起明显的呼吸抑制，即便是 过量应用后，也不会同阿片类药物一样可能对呼吸造成抑制。在志愿受试者中， Eisenach 等人实施的试验中证实硬膜外注射可乐定不會有停止呼吸的作用。可乐 定既可以缓解疼痛，又能避免其他药物如阿片类药引起的呼吸抑制，因此它是可 以与其他药物同时给药的。 延髓背部运动神经元和胸部脊髓中的中间外侧细胞柱中存在有压力感受器 反射环， α2受体激动剂主要通过压力感受器反射环中的交感神经传出纤维的突触 前抑制的介导而引起低血压效应。 -2a 亚型是 α2肾上腺素受体，其与低血压效 应是有关的。心动过缓主要是通过孤束核和迷走神经运动背核介导的，局部应用 α2受体激动剂后，可引起心脏的副交感神经即迷走神经的传出纤维兴奋。此外， -2a 亚型对心动过缓也起了间接作