中药配方颗粒的生产工艺研究及对配方颗粒研究的建议

中药配方颗粒的生产工艺研究及对配方颗粒研究的建议 一中药配方颗粒的生产工艺研究传统煎剂的煎煮时间 一般为半小时左右，煎煮 2~3 次，根据个别饮片的药性不 同，又有先煎后下之分。工业化的配方颗粒生产工艺中， 除了煎煮，尚有浓缩和干燥的工序。因此，最终产品是否 能与传统汤剂等效，生产工艺是至关重要的一步。因而生 产工艺研究备受关注，研究重点主要集中在提取工艺、干 燥工艺和成型工艺。中药配方颗粒，是由单味药饮片提 取，在不同的处方中发挥功效不同，产生相关功效的化学 成分也可能不同，因此在生产工艺的选择方面，应该与传 统水煎煮液进行全成分的比较研究，如用某种或某组特定 的成分判断工艺的优劣，可能会顾此失彼而损失某些成 分，影响到疗效。如传统方剂防己黄芪汤为水煎剂，水煎 煮液中仅能煎出约 9%粉防己碱。而采用 70%乙醇提取工艺 制备的防己黄芪颗粒中，粉防己碱的提取率高达 80%，70% 的乙醇提取工艺，很多大分子成分如多糖、单宁类很难提 取出来，因此这样的工艺是否合理，与传统煎剂的疗效是 否等效，以及安全性是否符合要求，值得进一步研究探 讨。根据中药所含成分的不同，配方颗粒剂的提取、干燥 制粒工艺各有所异。常规一般采用煎煮法或水煎醇沉法提 取，然后经常压蒸发或减压蒸发成清膏，加辅料混匀，制 粒干燥。但是，这种常规的工艺对有些中药并不合适，如 传统的静态沸腾提取浓缩，会使挥发性有效成分散失，或 某些有效成分因受长时间高温而分解，进而影响药效；或 淀粉糊化难以处理；采用醇沉法也会造成有效成分丢失 等。因此，新技术新工艺如动态提取、浓缩新工艺、冷冻 干燥、一步制粒（流化制粒/喷雾干燥制粒）等，不断用于 配方颗粒生产中。对配方颗粒生产工艺研究所采用的工艺 优化指标，一般多选择单一或少数几个指标性成分，以总 浸膏量或某个特定组分总量来判断结果。如以白芍总苷提 取量为指标进行白芍提取工艺的考察，以挥发油量优选薄 荷配方颗粒的水提取工艺，以总蒽醌含量，芦荟大黄素、 大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚的总量为指标，对 大黄配方颗粒减压干燥和喷雾干燥进行考察，并优化了干 燥工艺各参数。此外，也有用 HPLC 指纹图谱指导工艺优 化的尝试。由于大多数中药水煎煮提取物中含有较多的大 分子粘液质成分，给后期的干燥和制粒工序带来困难。因 此常常使用一定比例的乙醇提取，或水提醇沉工艺。此 外，还有一些针对某些特定组分的工艺研究报道，如五味 子中针对木质素类的提取工艺，丹参配方颗粒中针对丹参 酮成分的提取工艺等。浓缩比（或称等效值，等量性）是 另一个备受关注的问题。目前市场上不同企业生产的同一 品种配方颗粒所标示的浓缩比为 3-10 倍，即 1 g 配方颗 粒相当于 3-10g 的饮片。但是通过对某厂 20 味中药配方 颗粒产品的研究，发现其水浸出物量远远低于等量饮片的 水浸出物量，与标示的浓缩比相差甚远，有些饮片水浸出 物量是配方颗粒水浸出物的两倍。 由于各企业的生产工艺不同，浓缩倍数的计算方式不同， 以及计算比较的基准不同，导致浓缩比的混乱。因此，正 确计算浓缩比，保证配方颗粒准确的浓缩比是确保配方颗 粒质量稳定有效的关键。 二对配方颗粒研究的建议 1 原料药规范化的研究（1）药材 规范化首先从原料药的生产源头控制做起，建立标准种子 库，以保证原料药的种质一致性；其次建立原料药 GAP 生 产基地，通过对道地产地和主产区大批量药材的整体质量 考察、研究和统计学的处理，根据药材的质量波动范围， 参照《中国药典》提出药材质量控制限度的确认方法。 （2）饮片规范化根据炮制工艺法定标准进行饮片加工，并 通过饮片的生产和质量控制规范化研究，建立饮片生产和 质量控制的标准流程，提出合理的质量控制范围和限度。 在此基础上，研究配方颗粒选用药材/饮片的规范，保证配 方颗粒原料药质量的一致性。2 生产工艺规范化的研究中药 的传统水煎剂已使用上千年，在药效和毒性方面已经有大 量的资料可供参考，而一些新的提取技术比如醇提取和超 临界提取等，在中药的药效尤其毒性方面的研究还不充 分，缺乏充足的科学数据，而且有资料显示，使用有机溶 剂或采用超临界提取等方法，有时会增加中药毒性成分的 含量，从而增大了中药的毒性。因此，以传统水煎剂为基 础，进行工艺优化，可以降低中药产生毒性的风险。通过 对生产工艺参数方面进行优化，以浓缩比做为重要的考察 指标之一，力求使饮片与颗粒剂成品之间达到等量、等 效，以提高产品的品质和产量，降低消耗和成分损失。故 生产工艺的优化应该尽量以水煎剂为基准，多指标综合评 价。目前配方颗粒的包装主要有单剂量包装和多剂量包 装。从使用上，两种包装各有长处：小包装密封性好，不 易吸潮及交叉污染；大规格包装利于医生灵活配方，也易 于医院自动化电子化配药，可以避免人为失误配错药。但 是，各种包装对产品稳定性的影响，尚缺乏系统的比较研 究。因此包装规格和稳定性的关系还需要进行规范化的研 究。3 质量标准规范化的研究近年来配方颗粒质量标准的研 究大多数是参照药材或饮片的研究模式。由于中药配方颗 粒失去了药材和饮片的形态学特征，其作为“固体汤剂”配 药，在不同处方中所发挥的功效不同，要求所建立的质量 标准能够全面地反映其内在整体质量，因此，对配方颗粒 质量标准的研究应该规范化，鉴别方法应该采用专属性 高、适用性和普及性好的方法。最好在全成分分析的基础 上，增加指标成分进行多成分同时定量分析。应当引起注 意的是，目前的中药配方颗粒质量标准有“中药标准提取物” 化的倾向。中药标准提取物所含化学成分基本清楚，有明 确的药理、药效等研究基础，有效成分和临床功能相对明 确。而中药配方颗粒以保留饮片的性味与归经特性为指 标，在中医药整体理论的指导下，进行规范化和工业化生 产，在临床使用中可以发挥中医辨证施治的特色。鉴于目 前大部分中药的有效成分尚不完全清楚，建议制定配方颗 粒质量标准时应该加入“组分总含量”的测定方法，以更全面 地评价与控制中药配方颗粒的质量。同时，中药配方颗粒 还必须通过实验研究来了解和掌握影响其质量稳定性的因 素，明确规定使用的有效期，使临床应用更加合理、有效 和准确。由于颗粒化的“固体汤剂”免于煎煮，且携带、贮 藏、生产和运输各方面都比较方便，适应现代生活节奏， 在市场竞争中有明显的优势。中药的汤剂固体化是传统中 药现代化的一个方向。相对于海外流行的复方中药经典方 制成的浓缩中药颗粒剂，中药配方颗粒从理论和实践上更 符合传统中医辨证施治随症加减的用药习惯，对传统中药 的可持续发展具有一定的促进和推动作用，有利于中药的 普及和推广。虽然中药配方颗粒已经有 20 多年的研究积 累，但是其在科研、生产、质量控制乃至法规政策等各环 节依旧存在一些问题和不足，需要深入研究和不断完善， 从“人机物法环（人员、机器、物料、方法、环境）”5 个方 面严把产品质量关，使其更加科学化、规范化和标准化。 值得欣慰的是，这些问题和不足已经得到政府部门、科研 机构和企业的重视，配方颗粒将会更加健康地发展，遵循 一条标准化之路，如建立药材原料的种子标准库和 GAP 生 产基地，参照《中国药典》等标准进行检验、加工炮制； 以 GMP 要求指导原料药的生产工艺，采用