儿科合理用药讲义

儿童合理用药儿童合理用药 郝国祥 儿童用药除了不同年龄或体重用药剂量不同之外， 还因脏器功能发育未成熟 等原因，用法、药物的不良反应等也可能与成人不同。因此，必须充分了解药物 的性能、作用机制、毒副作用、适应证和禁忌症，以及精确的计量计算和适当的 用药方法，以达到安全、合理、有效用药的目的。 一、儿童生理分期 根据儿童的解剖生理特点，儿童分期为： ①新生儿期（neonatal period）：自胎儿娩出结扎脐带时开始至满28 天。出 生后 7 天内为新生儿早期，7~28 天为新生儿晚期。 ②婴儿期（infancy）：出生至 1 周岁，包含新生儿期。 ③幼儿期（toddler’s age）：自 1 周岁至 3 周岁。 ④学龄前期（preschool age）：自 3 周岁至 6~7 周岁入小学前。 ⑤学龄期（school age）：自 6~7 周岁至青春期（女 11~12 周岁，男 13~14 周岁）。 ⑥青春期（adolescence）：又称少年期，为儿童过渡到成年的发育阶段，女 孩从 11~12 周岁开始到 17~18 周岁，男孩从 13~14 周岁 18~20 周岁。 二、儿童药动学特点 （一）药物的吸收 药物的吸收途径有口服、透皮、肌内、直肠给药等。药物必须经过化学、物 理、机械和生物屏障才能被吸收。胃肠道、皮肤、黏膜等具有吸收功能的人体表 面处于不同的发育阶段可影响药物的生物利用度。 1. 口服给药 （1）呕吐 新生儿食管下端贲门括约肌发育不成熟，控制能力差，常发生胃食管反流， 一般在9个月时消失。婴儿胃幽门括约肌发育良好，因自主神经调节差，易引起 幽门痉挛而出现呕吐。 （2）胃排空时间 新生儿胃排空时间较长，可达6~8h，因此主要在胃内吸收的药物，比预计吸 收更完全。6~8月婴儿的胃排空时间缩短至接近成年人。 （3）肠道长度 肠道长度/身长：新生儿约8倍，幼儿为6倍，成人为4~5倍。小肠长度/大肠长 度：新生儿6倍，成人4倍。 （4）胃酸分泌 新生儿刚出生时， 胃内含有碱性羊水， pH6； 24小时内胃液酸度显著增加， pH降为1。随后胃酸分泌明显减少，出生后10天基本处于无酸状态，以后酸度又 1 逐渐增加， 2~3岁达到成人水平。 新生儿、 婴儿口服对酸不稳定的药物破坏减少， 生物利用度较高，如青霉素G、氨苄西林；弱酸性药物（苯妥英钠、苯巴比妥、 对乙酰水杨酸）吸收减少。 （5）胆汁分泌 胆道功能具有年龄依赖性，婴儿时期胆汁分泌较少，婴幼儿胆盐向肠腔内转 运不成熟，导致十二指肠内的胆盐水平低（尽管血中水平超过成人），影响亲脂 性药物的溶解和吸收。 2. 透皮给药 婴幼儿以及儿童有较强的药物透皮吸收能力。 早产儿、新生儿和婴幼儿皮肤 角化层薄，药物穿透性高；婴幼儿体表面积与体重的比率远超过成人；婴幼儿局 部外用糖皮质激素、抗组胺药和抗菌药物时，全身相对用量较成人大，潜在危险 性增大，可出现全身性毒性反应。婴幼儿皮肤上敷贴磺胺类药物，吸收后可引起 高铁血红蛋白血症等毒性反应。阿托品滴眼液等药物在透皮吸收过多时，可能引 起严重的全身性不良反应。 3. 肌内注射给药 新生儿骨骼肌血流量小， 肌肉收缩无力影响药物扩散，肌内给药的药物吸收 率较低。此外，由于可致局部感染和硬结，所以新生儿应避免肌内给药。 4. 直肠给药 常用于呕吐及不愿意口服药物的婴儿和儿童， 可部分避免首过消除。直肠静 脉血流量的个体差异使直肠给药的吸收不稳定， 导致血药浓度低于治疗水平或高 达毒性水平，故治疗指数小的药物不宜采用直肠给药。 直肠与肛门部位的血管分布有特殊情况 *一条通过直肠上静脉，经门静脉而入肝脏，在肝脏代谢后再转运至全身； *另一条是通过直肠中、下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏而直接进 入血液循环。 *栓剂进入直肠的深度越小，栓剂中药物不经肝脏的量越多，首过消除的影响 越小。 5. 皮下注射 新生儿皮下脂肪含量少，皮下注射容量有限，注射后吸收较差。 （二）药物的分布 1. 身体成分 （1）水分和脂肪含量 不同年龄段人体结构的差异， 改变了药物可能分布到的生理空间。体内脂肪 含量多少影响脂溶性药物的分布与再分布。婴幼儿脂肪含量较成人低， 地西泮等 脂溶性药物不能充分与之结合，血浆中游离药物浓度较成人高，容易发生过量中 毒。脑富含脂质，占体重百分比大，加之血脑屏障发育不完善，因此，脂溶性药 2 物易分布入脑，故而可出现神经系统不良反应。随着年龄的增长，脂溶性药物的 分布容积逐渐增大，水溶性药物的分布容积逐渐减小。 表1 人体的水分和脂肪含量变化 早产儿 新生儿 12月 成年 与成人相比，儿童有相对较大的细胞外液和体液空间，体液量较大，且年龄 越小，体液总量占体重百分比越大，其结果是水溶性药物血浆峰浓度降低，同时 药物代谢与排泄减慢。新生儿、婴幼儿体液及细胞外液容量大，如头孢拉定、阿 莫西林等水溶性药物在细胞外液被稀释，血浆中游离药物浓度较成人低，而细胞 内液浓度较高。 （2）血浆蛋白水平 血浆白蛋白和α1酸性糖蛋白影响高蛋白结合率药物的分布。 婴幼儿血浆白蛋 白与药物的结合力低于成人，药物在血中的游离浓度增高，较多药物分布于组织 之中，如果达到与成人相当的血浓度，则进入组织的药物更多，极易引起中毒。 儿童期血脑屏障不完善，多种药物均能通过，有可能引发不良反应。 （3）生物屏障的影响 药物通过被动扩散进入中枢神经系统具有年龄依赖性， 主要是新生儿和婴儿 血脑屏障不完善，对药物通透性增加。新生儿和小婴儿对吗啡、可待因、哌替啶 （度冷丁）等特别敏感，易致呼吸中枢抑制。 药物代谢的类型 *Ⅰ相反应：分子上产生结构变化的反应，包括药物的氧化、还原与水解反应。 *Ⅱ相反应：药物或由Ⅰ相代谢反应生成的代谢物结构中的极性基团与内源性 物质发生结合反应，增强了水溶性而易于从机体排出。 （三）药物的代谢 不同发育阶段的儿童，肝血流量供应、肝细胞对药物的摄取、药物代谢酶的 活性均与成人有差异，而与发育有关的药物代谢酶活性，是影响药物生物转化特 异性的直接作用者。 3 水分 —— 80% 65% 60%（年轻男性） 脂肪 1~3% 12~15% 30% 18% 细胞色素细胞色素 P450P450 酶系介绍酶系介绍 *细胞色素 P450（cytochrome P450，简称 CYP450）是内质网膜上混合功能氧 化酶系统的末端氧化酶，主要催化机体内源和外源性物质在体内的氧化反应。 其还原态与一氧化碳作用后，在 450nm 处有一个吸收高峰，因而被命名为细 胞色素 P450。 *CYP450 酶系统广泛分布于动物、植物和微生物体内，是自然界中含量最丰 富、分布最广泛、底物谱最广的Ⅰ相代谢酶系。微粒体 CYP450 分布于全身各 组织中，但以肝脏细胞含量最丰富，参与药物、致癌物、类固醇激素和脂肪酸 的代谢。人体内 CYP450 主要存在于肝脏和小肠中，此外肾、脑、肺、皮肤、 肾上腺、胃肠等脏器组织也有 CYP450 存在。 *CYP450 酶系在自然界可能是最具有催化多样性的酶系，是人体内药物代谢 中最重要的一个系统。CYP450 具有多种形式，而且一种 CYP450 酶能代谢不 同结构的化学物质，一种物质有可能被多种CYP4