药用防腐剂

三氯叔丁醇三氯叔丁醇 三氯叔丁醇最初用于眼用制剂或注射给药的剂型中， 用作抗菌防腐剂的浓 度为 0.5%（W/V） 。三氯叔丁醇有挥发性，易升华。在水溶液中可由氢氧 根离子催化降解。 在 pH3 时稳定性好， 但随 pH 增加而稳定性逐渐下降[1]。 在 pH7.5 的条件下，三氯叔丁醇保存于25℃下的半衰期约为 3 个月[2]。室 温下，0.5%（W/V）的三氯叔丁醇溶液几近饱和，如果温度下降，可能会 有晶体从溶液中析出。它特别适用于非水性制剂中作杀菌剂。 三氯叔丁醇在许多制剂处方中，特别是在眼用制剂中广泛作抑菌剂。虽然 动物研究表明三氯叔丁醇可能对眼睛有损害，但是在实际中，三氯叔丁醇 普遍用作眼用制剂的抑菌剂而极少有不良反应的报道。用鼠角膜进行局部 麻醉潜在刺激性的研究结果表明，0.5%（W/V）的三氯叔丁醇会产生明显 的角膜表面损伤，这与抑菌剂的有效抑菌浓度有关[1]。见于报道的三氯叔 丁醇的不良反应包括：用三氯叔丁醇抑菌的肝素钠注射液静脉注射后的心 血管效应[2]、用三氯叔丁醇抑菌的大剂量吗啡输液[3]给药后的神经病学作 用和过敏反应，不过这些不良反应都很少见[4~6]。 三氯叔丁醇在人中的致死量估计为每千克体重 50~500mg[7]。 LD50(狗，口服)：0.24g/kg[8,9] LD50(小鼠，口服)：0.99g/kg LD50(家兔，口服)：0.21g/kg[10] 由于其吸附作用问题， 三氯叔丁醇与塑料小瓶、 橡胶塞、 皂土、 三硅酸镁、 聚乙烯和用于软接触眼镜的聚羟乙基甲基丙烯酸酯有配伍禁忌。羧甲纤维 素和聚山梨酯 80 也可由于吸附或形成复合物而降低其抗菌防腐活性，但 其程度稍小些。 山梨醇山梨醇 （未查到防腐作用 山梨醇本身需要添加防腐剂） 山梨酸山梨酸是一种抗菌防腐剂，具有抗细菌和真菌的性质，用于药品、食品、 肠溶制剂及化妆品中。山梨酸一般用于口服和局部用制剂中（其浓度为 0.05%~0.2%），尤其适用于含有非离子表面活性剂的制剂。山梨酸还可 与蛋白、酶、明胶及植物树胶一起使用。在盐酸氯丙嗪溶液中浓度为1g/L 时，山梨酸为有效的防腐剂。 山梨酸抗菌的稳定性和活性有限，常与其他抗菌防腐剂或二醇类联合使用， 可产生协同作用[1]。 山梨酸可用作口服和局部用制剂的抗菌防腐剂，通常认为无毒。然而，有 报道称，山梨酸和山梨酸钾有不良作用，包括皮肤刺激反应、变应性皮肤 过敏反应（不经常发生）。 其他的不良反应还有：由含有山梨酸的软膏引起的表皮脱落性皮炎，由于 隐性眼镜在山梨酸为防腐剂的溶液中引起的结膜炎。 PH6 抗菌性极低 高鹏酸钠高鹏酸钠（水溶液不稳定不属于药用辅料） 氧氯络合物氧氯络合物（） 苯甲酸苯甲酸 苯甲酸作为防腐剂广泛应用于化妆品，食品和药物。苯甲酸作为抗真菌剂 用于局部治疗也有很长的历史。苯甲酸水溶液可以采用热压灭菌法或滤过 法灭菌。 有报道， 室温下将 0.1% （V/V)苯甲酸水溶液保存于聚氛乙烯塑料瓶中， 至少 8 周内是稳定的。 眼科用药：最大使用量 899mg/g 苯甲酸对胃肠有刺激，且对皮肤有轻度 的刺激。它对眼睛和黏膜也有轻度的刺激。 苯甲酸钠苯甲酸钠 在化妆品、食品及药物制剂中，苯甲酸钠主要用作抗菌防腐剂。由于其抗 菌作用在一定 pH 范围内有效，广泛应用因此受到限制。 苯甲酸钠较苯甲酸溶解度大，但在应用时苯甲酸钠可产生不良嗅味。苯甲 酸钠可产生非免疫学性接触性荨麻疹和非免疫学性直接的接触性反应。人 类逐渐认识到该反应对皮肤的影响，因此，在浓度低于 5%时使用可认为 是安全的。通常，这种非免疫学性现象只在婴幼儿的制剂中出现。 眼用制剂：最大剂量 0.2mg/ml 常用的一些抑菌剂：羟苯酯类、三氯叔丁醇、季铵盐、氯己定等等 羟苯乙酯羟苯乙酯 苯扎氯铵苯扎氯铵 眼科制剂:最大剂量 0.1mg 人眼较家兔眼更易耐受，故许多眼用制剂采用本品浓度为0.01% 作为抗菌剂 曾报道苯扎氯铵可引起变态反应性结膜炎、视力减退、接触性皮炎等。眼 药水中常含苯扎溴铵(苯扎氯铵)为抑菌剂。在0．1％浓度下会使角膜产生 轻度不适，并持续大约 2～3 小时。在 90 秒钟内进行裂隙灯检查，可见在 角膜上皮有细的灰色血块， 10 分钟内在角膜表面可见灰色霾，随后结膜上 皮出现表面脱屑。这些表面刺激和视力障碍在一天内即消失。可以肯定， 患青光眼、 干眼、 感染和虹膜炎的病人用含苯扎氯铵的眼药水如次数太多、 时间太长，足以造成损害。他们的内皮损伤、上皮水肿和大泡性角膜病的 发生率较高，并且由于这些疾病的严重性，可能导致忽视其他一些次要的 危害，这对于上皮缺陷或角膜溃疡的病人尤为如此。 所以，用苯扎溴铵更好，更安全！ 眼科制剂:最大剂量 0.12mg/g[1]。 眼科制剂:最大剂量 0.01%[2]。 [1] 日本医薬品添加剤协会.医药品添加物事典[M].东京： 薬事日報社， 2007. [2]FDA. Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products ［EB/OL］.(2010-07-02)[2011-04-10]. 1 存于密封遮光处，不得贮于聚乙烯瓶内。 2 本品严禁与肥皂和其他阳离子表面活性剂混合使用。 3 不能在酸性环境下使用。 4 不宜用于器械和合成橡胶制品的消毒。 5 局部消毒时勿与碘酊、高锰酸钾、过氧化氢溶液（双氧水） 、磺胺粉 等并用遇肥皂及其他阴性表面活性剂、有机物如血清、脓液等作用减弱 酸性条件：羟苯乙酯 PH8 碱性条件：苯扎溴铵 外常 用的抑菌剂还有尼泊金甲酯与尼泊金乙酯， 硫柳汞， 醋酸笨汞等， 但注意柳汞可与滴眼瓶反应，降低抑菌效力 硫柳汞在弱酸和弱碱性的环境下作用较好，酸性稍强就不能用了。常用 浓度 0.02～0.04％。稳定性较差，日久变质的。