心脏瓣膜支架

心脏瓣膜支架材料进展 心脏瓣膜支架材料进展心脏瓣膜支架材料进展 （南通大学 化学化工学院 高分子材料与工程 132 朱梦成 1308052064） [ [摘要摘要] ]心脏瓣膜损坏或缺陷所导致的疾病已成为危害人类健康的主要疾病 之一。 由纤维材料成型技术制备的组织工程支架具有良好的可设计性和较好的力 学和生物性能， 逐渐成为组织工程心脏瓣膜支架的主要制备方法。全文重点介绍 了纤维基组织工程心脏瓣膜支架的研究进展，对采用针织、非织造以及静电纺丝 制备技术得到的微纳米纤维基支架的各自特点进行了对比分析， 由此表明具有优 良生物相容性和可控力学性能的三维多孔纳米纤维基支架将是组织工程心脏瓣 膜支架的发展方向。当前应用于临床的瓣膜置换物(生物瓣和机械瓣)都不同程度 的存在着一定缺陷。组织工程心脏瓣膜为理想生物瓣膜替代物的出现带来了希 望。组织工程心脏瓣膜的构建包括：支架的选材及制备；种子细胞的选择、分离 与培养； 种子细胞在支架上的种植与培养三部分。现重点综述近年来国内外在组 织工程心脏瓣膜支架材料研究上的新进展新突破， 展望了支架材料发展的方向 和前景。 在美国，心脏瓣膜疾病每年直接导致约 20 000 人死亡，实施的心脏瓣膜替 换术超过 60 000 例，在英国，到 2018 年，预计有超过 400 万年龄在 75～84 岁 的人患有心脏瓣膜疾病， 而到 2028 年， 这个数字将增加一倍。 在西方国家， 2.5％ 的人患有瓣膜疾病。主动脉瓣和肺动脉瓣是最常见的受损心脏瓣膜手术，并主要 通过人工瓣膜替换来治疗人工瓣膜移植物包括机械式人工心脏瓣膜、 戊二醛固定 的异种移植物和冷冻保存的同种异体移植物。然而经过最初手术替换 10 年后， 50％～60％的病人由于出现与替换物相关并发症而需要再次能不全或瓣膜病变 机械瓣膜会产生感染和血栓并发症，因此需要终生抗凝治疗，但又可能导致大出 血，生物瓣膜抵抗。结构损伤能力较差，耐久性有待提高，目前生物瓣膜能够持 续使用时间为 10～15 年。这两种人工瓣膜在体内均不具备生长、修复和重塑能 力，不适合儿科患者。然而，全球新生儿中，大约1％患有先天性心脏缺陷，需 要进行外科心脏手术，包括心脏瓣膜替换。因此，研发更适合的材料和方法以替 换病变心脏瓣膜是十分重要的。 近年发展起来的组织工程心脏瓣膜已经成为治疗 瓣膜疾病的主要研究方法。 而以纺织技术制备的纤维基组织工程支架因其良好的 可设计性和力学以及生物性能， 逐渐成为组织工程心脏瓣膜支架的主要制备手段 1 心脏瓣膜支架材料进展 和技术。 1 1 人体心脏瓣膜的构造特点人体心脏瓣膜的构造特点 心脏瓣膜的生理目的是保持血液单向、 非梗阻的流动。 心脏瓣膜由内皮细胞、 间充质细胞和主要成分为胶原、弹性纤维以及糖胺聚糖的细胞外基质组成。主动 脉瓣的解剖结构为 1 个瓣环和 3 个半月形的尖瓣。3 个半月形瓣叶由 3 个不同层 组成：纤维层，主要由卷曲、密密麻麻的胶原蛋白组成；心室层，主要由胶原组 织组成，带有径向取向的弹性纤维；松质层，主要由糖胺聚糖组成。心脏瓣膜独 特的结构保证了正常的瓣膜功能。尖瓣心室层圈 l 主动脉瓣膜的 3 层结构尖瓣在 血液从心脏流出时打开，在背部受到很小的压力时即关闭，人的一生要启闭瓣膜 约 30 亿次。心脏瓣膜在体内永久地暴露在 120／80mmHg 的高压下，心室层暴 露在脉动的层流中，而纤维层暴露在动荡的低剪切流动中。 2 2 组织工程心脏瓣膜支架的要求组织工程心脏瓣膜支架的要求 组织工程心脏瓣膜支架需要在结构和功能上满足体内的需求。 在结构上，支 架要模拟天然瓣叶形状，引导组织生长， 要有较大的表面积以提高细胞吸附能力 和提供更多的吸附位点，同时，还要有相互贯通的三维多孔体系，以传送营养物 质。 在功能上，支架需要具有良好的力学性能以提供抵抗动脉压力的力学强度和 完整性，而且要有良好的生物相容性口，并在适当的时间可自行降解，不产生有 害物质。 3 3 组织工程心脏瓣膜支架材料组织工程心脏瓣膜支架材料 组织工程心脏瓣膜支架材料有异种或异体支架和天然或合成材料支架两种。 研究表明， 以脱细胞的细胞外基质为主的异种或异体支架植入体内后会出现钙化 和免疫反应以及瓣膜小叶增厚。天然材料生物相容性好，能吸附细胞膜上的整合 素。整合素能刺激细胞与细胞、细胞与基质之间的信号机制以改变细胞功能，重 塑细胞、组织和细胞外基质结构，并参与释放生长因子，但天然材料的力学和加 工性能较差，需要通过交联固定，而交联介质又会造成细胞毒性。合成材料具有 良好的力学和降解性能，但生物性能不足。因此，现阶段大多结合两者的特点， 将天然材料和合成材料混合使用。 4 4 纤维基组织工程心脏瓣膜支架结构与性能纤维基组织工程心脏瓣膜支架结构与性能 2 心脏瓣膜支架材料进展 组织工程化心脏瓣膜的概念首先于 1995 年在文献中提出。制备有助于细胞 黏附、 增殖的高度贯穿多孔和较大表面积的三维支架是目前研究的重点。纺织成 形技术可以生产出精细化的纤维基复合材料结构，对其结构设计、制备和再生产 过程可以有效调控以重塑损伤的心脏瓣膜的生物力学性能。 因为纱线中的纤维以 及织物中的纱线之间没有直接的黏合点，当织物受到应力时，通过纤维的滑移来 抵抗变形，提高了纤维织物的力学性能。因此，相较一般的膜材料，纤维织物是 一种轻质、高强、高弹的特殊材料，可以应用在心脏瓣膜上，其独特的可折叠性 可以防止在瓣膜屈曲过程中出现脱层问题，并且能抵抗血液流动造成的损伤，植 入人体之后， 即使变形的瓣叶也能承受支架非对称定位所造成的应力。在细胞黏 附方面， 可以通过调节纤维或纱线的直径和织物的孔隙率来提高细胞的黏附和向 内生长能力， 并通过特殊设计和纺织成型技术，可以形成三维蓬松结构等复杂结 构，从而模拟天然瓣膜的形态。 4.14.1 非织造结构非织造结构非织造结构非织造结构 将纤维或者长丝进行定向或随机排列形成纤网，然后用不同的方法进行加 固。采用非织造方法可以制备具有一定规格的网片，通过后处理形成瓣叶形状。 在结构上，纤维之间通过物理方法直接黏合，其强度不如纱线之间相互交织、编 结而形成的结构，同时，纤维多为微米尺度，网片为二维形态，不易形成复杂的 三维多孑 L 结构，不利于细胞黏附、向内生长和营养物质的传输。 首例组织工程心脏瓣膜支架由 SHINOKA 等在 1995 年用聚乳糖机织网片周 围包覆两个非织造聚羟基乙酸(PGA)网，通过种植成纤维细胞和内皮细胞重建单 个肺动脉瓣，并在幼年羊模型中进行评价。结果显示，瓣膜同步打开，没有血栓 形成，但随着时间的增加，有少量的狭窄和回流。 4.24.2 针织结构针织结构 针织物通过线圈相互串套成圈形成织物。 针织物具有更好的延展性，在有限 的厚度范围内提供更多孔洞，高度有序排列的线圈结构使其具有良好的力学性 能。针织物的孔隙率取决于所使用的纤维或者纱线的粗细以及线圈结构。 4.34.3 静电纺丝膜结构静电纺丝膜结构 静电纺丝技术是溶液或熔体在高压电场作用下从喷丝口射出， 在空气中凝固 形成长丝， 收集在接收器上形成静电纺丝膜。静电纺丝膜具有相互贯通的三维孔 3 心脏瓣膜支架材料进展 洞结构和较高的孔隙率以及表面