亲水骨架片的配方与设计

亲水骨架片的配方与设计 孙霞，于海春，张莉，杨继荣，刘瑞明 上海卡乐康包衣技术有限公司 口服给药已经成为最普遍最受欢迎的给药途径。调查显示，它也是新药及新制剂研 发过程中最优先使用的给药途径。口服途径的流行得益于它的如下优势：病人易接受， 容易给药，剂量准确，生产成本较低且通常产品的有效期较长。对于大多数药物来说， 传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，并能够在疗效和安全性之间 进行适当的平衡。开发缓释制剂是为了提高药物的治疗效果，在控制疾病的同时将副作 用减少到最低。除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供控制其产品生 命周期的机会。 本文将重点讨论骨架系统（片剂），这一缓释制剂工业生产中常用的方法。这里还 将阐述构成骨架的不同聚合物材料的选择以及配方，及生产中的变量对缓释制剂设计和 性能的影响。 定义 美国药典（USP）是这样定义缓控释（MR）制剂的，“可以选择性地改变药物释放的 时间和/ 或部位以达到治疗或使用方便等目的的制剂，且这些是传统制剂如溶液剂，软膏 剂或速释制剂无法达到的”。其中一类缓控释制剂是缓释制剂，它的定义为“和现有的 传统制剂（溶液剂或速释制剂）相比，给药频率减少一半或者显著提高患者顺应性或治 疗效果的制剂”。现在市场上几乎所有口服缓释制剂都属于下列两类技术： 1. 亲水、疏水或中性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材 料溶出或分散出来。 2. 储库（包衣）系统：在此系统中，高分子包衣材料包裹含药芯材。根据所用高分 子材料的不同，储库系统可分为两种类型： (a)简单的扩散/ 溶蚀系统：该系统的含药芯材包裹于亲水或水溶性的高分子包衣材 料中。药物的释放通过包衣材料的扩散或者高分子材料溶蚀后实现。 (b)渗透泵系统：该系统的药芯包含在一层半透膜中，为了药物释放，该膜上有机械 或激光打的小孔。药物的释放通过药芯产生的渗透压实现。 缓释口服给药系统：亲水骨架片 在缓释剂型中，制备骨架片是最简单和最有成本效益的方法。大多数上市骨架片配 方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤。典型的 缓释骨架片的处方组成包括主药、释放延迟聚合物、一种或多种辅料、助流剂和润滑剂。 为改善或优化配方系统的药物释放和/ 或保证药物的稳定性，其他功能性组分比如缓冲 剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。 亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统， 纤维素醚尤其是 HPMC已成为亲水性骨架系 统的首选材料。为说明基本配方原理，我们选择了纤维素醚中的 HPMC进行讨论，大多数 亲水性骨架系统的设计基本原理和性能与 HPMC的一致。 亲水性骨架片中的纤维素醚 HPMC是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。取代基团的类型 和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械塑 性。 纤维素醚分子量的不同使它们在大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上成 为多面手。另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的 相互作用， 并且用它们制成的骨架表现出非 pH 依赖特性的药物释放曲线。 HPMC的水溶性 使其在从 3-11的较宽的 pH 值范围内稳定，同时能防止酶的降解。根据羟丙基和甲氧基 取代度的不同，HPMC分为四种不同的化学类型（A 、E 、F 和 K ）。METHOCELTM E ( 羟丙甲 纤维素 2901 USP)和 K （羟丙甲纤维素 2208 ，USP）是缓释配方中应用最广的两种化学类 型。 羟丙甲纤维素是高亲水性的，因此当它与水接触时会迅速地水合。另一方面，由于 羟丙基是亲水性的，而甲氧基是疏水性的，因此所含羟丙基与甲氧基的比例不同，会影 响聚合物与水作用的程度。这一特性会影响水在凝胶层的运动及药物的释放。用于缓释 制剂配方中的羟丙甲纤维素的粘度级别包括 E50LV CR、 K100LV CR、K4M CR、K15M CR、 K100M CR、E4M CR 和 E10M CR。20℃时此类聚合物的 2% 的水溶液的粘度范围从 50到 100000cPs。 其他用于处方中的非离子型纤维素醚还有高粘度的羟丙纤维素（HPC）和羟乙基纤维 素（HEC）。也有将离子型的纤维素醚，如中低粘度的羧甲基纤维素钠（Na CMC）和其他 非离子型的聚合物放在一起使用。 聚氧乙烯( 环氧乙烷) （PEO）也是一种非离子型水溶树脂, 有从 100000到 7000000道 尔顿不同分子量范围级别的产品可以使用。PEO经常用于缓释的级别包括 POLYOX WSR-205NF，WSR-1105NF，WSR N-12K NF，WSR N-60K NF，WSR-301 NF，WSR-303NF和 WSR Coagulant NF。在亲水的聚合物中，他们是水合速度最快的水溶性聚合物，这一特性使 PEO适用于那些起始释放要求较低的药物。 药物从亲水骨架中的释放 在摄食后，药物从亲水骨架片中的释放机制是很复杂的，它是以药物的扩散，溶蚀， 骨架表面外层的聚合物的水合为基础的。典型地，当骨架片置于水性溶液或胃肠液中的 时候，片剂的表面变湿，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。在这个 阶段片芯基本保持干燥。对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周围药物 的存在而导致药物在初期的突然释放。当更多的水渗透到骨架片芯的时候，凝胶层随着 时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。同时，当外层完全水 合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架表面的分解和溶蚀。水通 过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。水溶性药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式 释放，而溶蚀是不溶性药物的释放机制。 亲水骨架的配方 典型的亲水骨架配方包括药物、聚合物和辅料。这些成分可以被直接压片或经过干 法、湿法或热熔制粒后压片，这取决于药物的属性、辅料及药厂对制备过程的偏好。亲 水骨架的研究已经被很大地经验化，骨架配方的设计没有一个通用的配方或方法学。可 以使用不同的生产原理和过程、不同的亲水或疏水的聚合物制成释放曲线一样的缓释骨 架产品。在接下来的部分，会选择一些 HPMC骨架的基本配方参数及制备考量的因素做一 般指导性地讨论。 （1 ）药物的特性 药物溶解度及剂量是缓释片剂配方中最重要的考量因素。通常，极端的药物溶解度 与高剂量的缓释配方具有挑战性。溶解性非常低的药物（如 微晶纤维素 部分预胶化淀粉。 ◆释放调节剂和稳定剂 如前所述，HPMC是一个非离子型聚合物，因此骨架中聚合物的水合和凝胶的形成基 本上是非依赖于所采用的溶出介质的 pH。 但是，如果骨架中的药物呈 pH 依赖的水溶性 ( 弱酸或碱) ，则还是会表现出 pH 依赖性。弱碱性药物的 pH 非依赖型的骨架片，联用酸 性辅料可使释放不依赖外部的释放介质。与碱性药物相似，弱酸性药物要联用非聚合的 碱/ 强碱的盐和聚合的 pH 产物。 ◆盐和电解质 一般来说，在聚合物溶液中随着离子浓度增加，聚合物水合或溶解性下降。另外， 溶液中离子的类型影响聚合物的水合变化程度。这种纤维素醚对离子效