制剂生产过程中常见问题和处理方法

制剂生产过程中常见问题和处理方法制剂生产过程中常见问题和处理方法 一、质量问题质量问题 制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格， 尤其是在片剂生 产中，造成片剂质量问题的因素更多。现仅对片剂、胶囊剂及注射剂 生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作介绍。 （一）片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法 1.松片 片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂， 原因分析及解决方法： ①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量 较多而混合不均匀。可将药物粉碎过 100 目筛、选用黏性较强的黏合 剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加 以克服。 ②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗 粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、 改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。 ③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结 晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水， 使颗粒松脆，容易 松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗 粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%—60%） ，混匀后压片。 ④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经 不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密 度小，流动性差，可压性差，重新制粒。 ⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。 ⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。 ⑦压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车 速过快或加料斗中颗粒时多时少。 可调节压力、检查冲模是否配套完 整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。 2.裂片 片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部 裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法： ①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加 入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂， 充 分混匀后压片。 ②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。 ③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松 片相同。 ④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉 碎后制粒。 ⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及 时逸出而被压在片剂内， 当解除压力后， 片剂内部空气膨胀造成裂片， 可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。 ⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合 要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边， 均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及 时检查调换。 ⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物 容易产生。调节空调系统可以解决。 3.粘冲与吊冲 压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平 有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路， 原因及解决方法： ①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与 湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避 免引湿性药物受潮等。 ②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂 用量或充分混合，解决粘冲问题。 ③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻 字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石 蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。 此外，如为机械发热而造成粘冲时 应检查原因，检修设备。 ④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止 吊冲。 4.片重差异超限 指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法： ①颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内 的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻， 细颗粒多则片重。应将颗 粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。 ②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此 时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解 决。 ③颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差 异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等， 改善 颗粒流动性。 ④加料斗被堵塞， 此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。 应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。 ⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较 多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更 换冲头、模圈。 ⑥车速过快，填充量不足。 ⑦先下冲长短不一，造成填料不一。 ⑧分配器未安装到位，造成填料不一。 5.崩解延缓 指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发 挥药效。产生原因和解决方法如下： （1）片剂孔隙状态的影响水分的透入是片剂崩解的首要条 件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。 尽管片剂 的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体， 在其内部具 有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络， 它们曲折回转、互 相交错，有封闭型的也有开放型的。 水分正是通过这些孔隙而进入到 片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明： L2=Rγcosθ/2η·t 上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中 L 为液体透入毛细 管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R 为毛细管的孔径，γ为 液体的表面张力，η为液体的黏度，t 为时间。由于一般的崩解介质 为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入 片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率） 、毛细管孔径（孔隙径 R） 、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有： ① 原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形， 片剂的孔隙率及孔隙径 R 皆较小，因而水分透入的数量和距离 L 都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉， 往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的 快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过 多，则可压性差，片剂难以成型。 ② 颗粒的硬度。颗粒（或物料）的硬度较小时，易因受压而破碎， 所以压成的片剂孔隙和孔隙径 R 皆较小，因而水分透入的数量和 距离 L 也都比较小，片剂崩解亦慢；反之刚崩解较快。 ③ 压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径 R 愈 小，透入水的数量和距离 L 均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片 时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂 的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为 崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分 的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较 小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。 润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分 不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。 这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ， 如果θ较大，例如疏水性 药物阿司匹林接触角θ较大， 则需加入适量的表面活性剂， 改善其润 湿性，降低接触角θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂 中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响