全合成综述

阿枯米灵生物碱阿枯米灵生物碱()() -Vincorine-Vincorine 的全合成分析的全合成分析 阿枯米灵生物碱(−)-Vincorine 具有复杂的多环结构以及重要的生物活性一 直吸引着众多化学合成工作者的关注。早在 2009 年，秦勇课题组率先完成了 (−)-Vincorine 的全合成工作， 最近马大为课题组应用分子内氧化偶联的方法成功 地以 18 步，总收率5%的路线合成了(−)-Vincorine。本文将对马课题组合成该化 合物的方法进行简单的介绍。 一：(−)-Vincorine 的逆合成分析 先将 N4-C21 键断开得到化合物 11，化合物 11 可由 12 得到，12 可由化 合物 13 经分子内氧化偶联而得，化合物 13 则由 14 与 15 经迈克尔加成得到 （Figure1） 。 Figure1：(−)-Vincorine 的逆合成分析 二：() -Vincorine的合成路线 该课题组以市售的 5 - 甲氧基色胺为原料 （16） 经(Boc)2O 及 Pd(OAc)2 的催 化作用得到 1,2,3,5 四取代吲哚 17，后烯烃双键氢化加成，酯基还原得到化合物 18。18 在 IBX 氧化下得到醛与丙二酸二甲酯反应得到化合物 14，后经迈克尔加 成得到化合物 20.化合物 20 为一非对映异构体，将其混合物进行反应，氧化消除 得烯烃化合物 21,该化合物为 E 式和 Z 混合物。 选择性还原醛基， 加上 TBS 保护， 移除 Boc 即得化合物 13。 （Figure2） Figure2 得到关键化合物 13 后便可尝试分子内氧化偶联反应，经反复实验确定在 LiHMDS, I2, THF, 40 °C to r.t.条件可以成功得到只有一种构型的目标产物 23 且 产率为 67%。后经 Krapcho 的反应条件成功去除一个酯基，再通过氯化，环合， 甲基化成功合成得到() -Vincorin。 （Figure3） Figure3 三：关键反应的应用 在全合成的路线中，用到了一些关键反应，正是这些反应的精妙使用， 使这个复杂的分子的合成得以实现。 1：钯催化的 C-H 功能化反应 反应广泛应用于吲哚等的芳基化和烯烃化反应中， 它不需要以往所需的 卤素等离去集团的参与，直接在 C-H 键上交叉耦合。其普遍形式如 Figure4。 Figure4 2：迈克尔加成 迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有：乙醇钠、 氢化钠、氨基钠和有机碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱，如 果反应物双方均有较高的反应活性时，用较弱的碱也能使反应进行： 迈克尔 加成反应有一定的区域选择性。加成时，烃基化的位置总是在取代较多的碳原子上。 通式如：Figure5。 Figure5 3:分子内氧化偶联反应： 该小组曾做过类似的分子内氧化偶联反应，并取得成功。见：Figure6 Figure6 故以此为参考设计了() -Vincorine 的合成思路， 经过反复实验成果获得目标 产物，且化合物构型单一。化合物 13 为一混合物，因为酯基和吲哚部分的排斥 作用，pathB 不能反应，故反应只能按照pathA 进行，因而得到了构型单一的化 合物 23。见 figure7 Figure7 参考文献： Weiwei Zi, Weiqing Xie, and Dawei Ma*.Total Synthesis of Akuammiline Alkaloid (−)-Vincorine via Intramolecular Oxidative Coupling. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9126−9129