β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则2021版

β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则 （2021 年版） β内酰胺类抗菌药物是目前临床应用最多且具有重要临 床价值的一类抗菌药物。由于医务人员对该类药物诱发过 敏反应存在担忧，青霉素和头孢菌素皮肤试验被广泛应用 于用药前预测过敏反应。然而，因为对药物过敏反应机 制、皮试意义的认识误区，许多医务人员在临床实践中过 于依赖皮试，过敏史甄别欠细致、皮试适应证偏宽泛、皮 试操作不规范、结果判读不正确等现象仍普遍存在。由此 可能导致过敏反应急救应对不足，浪费医疗资源，延误患 者治疗，缩窄抗菌药物选择范围等后果。基于当前存在的 问题和皮试的重要影响，为澄清药物过敏反应机制和皮试 的临床意义，规范β内酰胺类抗菌药物过敏史甄别和皮试临 床实践，保障患者安全，促进抗菌药物合理应用，特制定 本指导原则。 一、皮肤试验及其诊断价值 皮肤试验包括点刺试验和皮内试验，目前国内抗菌药 物皮肤试验常规采用皮内试验。以下提到的皮肤试验均指 皮内试验，简称皮试。 （一）药物过敏反应与皮试的预测作用。 药物过敏反应根据免疫机制的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四型。Ⅰ型为 IgE 介导的速发型过敏反应，通常在给药后数 分钟到 1 小时之内发生，典型临床表现为荨麻疹、血管神经 性水肿、支气管痉挛、过敏性休克等。Ⅱ型为抗体介导的溶 靶细胞过程，例如药物诱发的血小板减少性紫癜。Ⅲ型为免 疫复合物介导，例如血清病、药物相关性血管炎等。Ⅳ型为 T 细胞介导，例如药物接触性皮炎、固定性药疹、 Stevens/Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症等。Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ型为非 IgE 介导的迟发型过敏反应，通常在给药 1 小 时之后直至数天发生。 β内酰胺类抗菌药物皮试的主要目的，是通过检测患者 体内是否有针对该类药物及其代谢、降解产物的特异性 IgE 抗体（specific IgE, sIgE），预测发生Ⅰ型（速发型）过敏 反应的可能性，降低发生过敏性休克等严重过敏反应风险。 预测Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型过敏反应不是皮试的目的，皮试也无法检 测药品中是否含有杂质成分。 （二）青霉素皮试。 青霉素本身的分子量小，为半抗原，其代谢、降解产物 与蛋白质或多肽结合形成可引发过敏反应的完全抗原。青霉 素的β内酰胺环开环形成的青霉噻唑基，占其分解产物大多 数，被称为主要抗原决定簇，其相应的批准上市皮试试剂由 青霉噻唑基与多聚赖氨酸共价结合制备而成，称为青霉噻唑 酰多聚赖氨酸（penicilloyl-poly-lysine，PPL)。青霉素还可 形成其他降解物、重排物或降解中间体，例如青霉酸、青霉 噻唑酸、脱羧青霉噻唑酸、青霉烯酸、青霉胺等。这些分解 产物量少，构成次要抗原决定簇，其批准上市皮试试剂包括 青霉酸、脱羧青霉噻唑酸等次要抗原决定簇混合物（minor determinant mixture，MDM）。青霉素 G 本身亦可归为 次要抗原决定簇。所谓的“主要”和“次要”是指两类分解 产物量上的差异，两者免疫学及临床重要性等同。国内目前 暂无已批准上市的 PPL 及 MDM 试剂。 此外， 半合成青霉素 侧链结构也可成为抗原决定簇，诱发过敏反应。 青霉素皮试是目前预测青霉素速发型过敏反应最快速、 灵敏、有效的检测方法。完整的青霉素皮试，其检测试剂应 包含青霉素 G、MDM、PPL、半合成青霉素，并做阴性对照 （生理盐水）及阳性对照（组胺）。研究表明，通过完整、 规范的皮试诊断方法，青霉素皮试的阳性预测值为 50%，阴 性预测值为 70%～97%。 （三）头孢菌素皮试。 头孢菌素分解产物尚未完全明确， 但现有的证据表明头 孢菌素类的抗原决定簇主要由其侧链结构所构成。头孢菌素 之间的交叉过敏性可能主要是由于具有相同或相似的 C7位 的 R1侧链（见附表）。迄今尚无批准上市的头孢菌素皮试试 剂，且皮试的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值亦 未确定。 （四）青霉素与头孢菌素的交叉过敏反应。 青霉素与第一代头孢菌素之间的交叉过敏性较多见，可 达 10%。 但第二代头孢菌素与青霉素之间的交叉过敏反应率 仅为 2%～3%，第三、四代头孢菌素与青霉素之间的交叉过 敏反应率更低至 0.17%～0.7%。目前研究认为头孢菌素 C7 位的 R1侧链与青霉素 C6位的侧链结构相同或相似是导致交 叉过敏反应的主要因素（见附表）。 二、皮试适应证 使用β内酰胺类抗菌药物前是否需要进行皮试，由医师 基于以下适应证判定。需进行皮试者，应由医师开具皮试医 嘱后进行。 （一）青霉素类。 目前我国青霉素类抗菌药物说明书、 《抗菌药物临床应 用指导原则》和《中华人民共和国药典临床用药须知》均要 求在使用青霉素类抗菌药物之前需常规做青霉素皮试。 （二）头孢菌素类。 头孢菌素给药前常规皮试对过敏反应的临床预测价值 无充分循证医学证据支持，大多数头孢菌素类抗菌药物的说 明书、《抗菌药物临床应用指导原则》和《中华人民共和国 药典临床用药须知》均未要求头孢菌素用药前常规进行皮试。 不推荐在使用头孢菌素前常规进行皮试，仅以下情况需 要皮试：①既往有明确的青霉素或头孢菌素Ⅰ型（速发型） 过敏史患者。此类患者如临床确有必要使用头孢菌素，并具 有专业人员、急救条件，在获得患者知情同意后，选用与过 敏药物侧链不同的头孢菌素（见附表）进行皮试，其结果具 有一定的参考价值；②药品说明书中规定需进行皮试的。应 当向药品提供者进一步了解药品引发过敏反应的机理，皮试 的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，并要求提供 相应皮试试剂。 有过敏性疾病病史，如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、特应 性皮炎、 食物过敏和其他药物 （非β内酰胺类抗菌药物） 过敏， 发生头孢菌素过敏的几率并不高于普通人群，应用头孢菌素 前也无需常规进行皮试。但上述患者用药后一旦出现过敏反 应，症状可能会更重，应加强用药后观察。 （三）其他β内酰胺类。 青霉素类、 头孢菌素类的β内酰胺酶抑制剂复方制剂， 皮 试适应证和方法可分别参照青霉素类、头孢菌素类药物。 单环类、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类、青霉烯 类等其他β内酰胺类抗菌药物均无循证医学证据支持皮试预 测作用，给药前无需常规进行皮试。若这些类别药物的说明 书要求使用前皮试，参照头孢菌素类处理。氨曲南侧链结构 与头孢他啶 C7位侧链结构相同，研究报道二者之间存在交 叉过敏，有明确头孢他啶过敏史患者应避免使用氨曲南。 三、皮试操作基本原则与结果判读 （一）皮试液配制。 青霉素皮试液配制： 根据 《中华人民共和国药典临床用药 须知》 规定， 以注射用青霉素 G 或青霉素 G 皮试制剂稀释为 500U/ml 的皮试液。前者需多步稀释；后者仅一步稀释，可 节约操作时间和人力，并减少误差及污染。 头孢菌素皮试液配制：头孢菌素皮试不引发皮肤非特异 性刺激反应的推荐浓度为 2mg/ml。若确需进行皮试，需将 拟使用的头孢菌素加生理盐水稀释至 2mg/ml 浓度配制成 皮试液。 设立阴性对照（生理盐水）及阳性对照（0.01mg/ml 磷 酸组胺），有助于排除假阳性反应及假阴性反应。 （二）皮试操作方法。 用 75%乙醇消毒前臂掌侧下段皮肤， 对乙醇敏感的患者 可使用生理盐水清洁。使用 1ml 一次性注射器抽取皮试液， 先排净针