药品生产质量管理规范新版GMP附录：无菌药品

药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范( (新版新版 GMP)GMP)附录：无菌药品附录：无菌药品 第一章 范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药， 包括无菌制剂和无菌 原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章 原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒 和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌 药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行， 产品的无菌或其它质量特性绝不 能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工 序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、 设备和物料应通过气锁间进入洁净区， 采用机械连续传输物料的， 应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生 产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准， 尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生 物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4 个级别： A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其 工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验 证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。 C 级和 D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 新版 GMP 附录无菌药品 注：(1)为确认 A 级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1 立方米。A 级洁净区空气悬 浮粒子的级别为 ISO4.8，以≥5.0μm 的悬浮粒子为限度标准。B 级洁净区(静态)的空气悬浮粒子 的级别为 ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C 级洁净区(静态和动态)而言，空气 悬浮粒子的级别分别为 ISO7 和 ISO8。对于 D 级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为ISO8。 测 试方法可参照 ISO14644-1。 (2)在确认级别时， 应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器， 避免≥5.0μm 悬浮粒子在 远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 (3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但 培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测： (一)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估， 确定取样点的位置并进行日常 动态监控。 (二)在关键操作的全过程中， 包括设备组装操作， 应当对 A 级洁净区进行悬浮粒子监测。 生 产过程中的污染(如活生物、放射危害)可能损坏尘埃粒子计数器时， 应当在设备调试操作和模拟 操作期间进行测试。A 级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件 及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 ≥5.0μm 的悬浮 粒子出现不符合标准的情况。 (三)在 B 级洁净区可采用与 A 级洁净区相似的监测系统。可根据B 级洁净区对相邻 A 级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。 (四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 (五)日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。 (六)在 A 级洁净区和 B 级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm 的悬浮粒子时，应当进 行调查。 (七)生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经 15～20 分钟(指导值)自净后，洁净区 的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。 (八)应当按照质量风险管理的原则对C 级洁净区和 D 级洁净区(必要时)进行动态监测。 监控 要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。 (九)应当根据产品及操作的性质制定温度、 相对湿度等参数， 这些参数不应对规定的洁净度 造成不良影响。 第十一条 应当对微生物进行动态监测， 评估无菌生产的微生物状况。 监测方法有沉降菌法、 定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。 动态取样应当避免对洁净区 造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在 系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 药品生产质量管理规范(新版 GMP)附录：无菌药品 注： (1)表中各数值均为平均值。 (2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4 小时， 同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。 第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明 结果超标时需采取的纠偏措施。 第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。 药品生产质量管理规范(新版 GMP)附录：无菌药品 注： (1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器 须暴露数秒后方可密封等状况； (2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密 闭系统中配制等状况。 药品生产质量管理规范(新版 GMP)附录：无菌药品 注： (1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 (2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在 C 级或 D 级背景下的 A 级送风环境中进行。A 级送风环境应当至少符合A 级区的静态要求。 第四章 隔离操作技术 第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应 当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设 备相连的全密封系统。 物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。 隔离操作器所处环境取决于其设计及应用， 无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D 级 洁净区。 第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所 有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔 离系统的完整性。 第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检 漏试验。 第五章 吹灌封技术 第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有 A 级空气风淋装置，人员着装 应当符合 A/B 级洁净区的式样， 该设备至少应当安装在C 级洁净区环境中。 在