药物研发过程全解

史上最全药物研发过程全解史上最全药物研发过程全解 我们身边常用的药物多少岁了？ 青霉素：1941 年，76 岁；病毒灵：1960 年，57 岁，而最常备的感冒药阿司匹林于 1898 年上市， 至今已有 119 年的历史了。这些老牌药物在科技发展如此迅速的今天，为何依然活跃于每个人的生活中？ 药物研发之路有多难，看一看就知道了。（此处，小编回想到无数个泡在实验室的日日夜夜，已经 哭晕在厕所） 一、结构筛选一、结构筛选 结构筛选是新药研发过程中至关重要的一项，决定着项目的生死存亡。 1.药物靶点的确认药物靶点的确认 这个是所有工作的开始。只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。确定靶标和靶标分析需 要基于治疗的疾病，做大量的文献调研和生物信息分析，从基因序列到晶体结构，从基因组学到蛋白质组 学。这一阶段整理的信息特别重要，将直接影响和指导新药研发的全流程。陶素生化可提供涵盖大部分已 知通路和靶点的筛选工具库， 助力药物靶点的确认， 最受客户欢迎的工具筛选库包括激酶库， GPCR 库等， 通过这些工具小分子的对靶点活性和功能筛选，鉴定，可以大大加快靶点确认工作的进程。 当科学家发现某个家族或某类蛋白中的一个/几个蛋白对其感兴趣的生物现象的发生起了非常重要的 作用，他们会用各类相关的小分子抑制剂，逐个打断其中的蛋白，观察是哪个蛋白的打断对该生物现象的 发生有明显的影响，从而确认其所感兴趣的哪个/些蛋白。 例如： 科学家发现 Rheb 通过 X 蛋白调控自噬的发生。 同时， 通过研究发现蛋白是一个激酶。此时 此时， 科学家便可以用激酶的库进行筛选。 通过筛选便可以简单确定 X 蛋白是哪个/类激酶。后续， 后续，通过 RNA 干 扰等基因水平的技术进一步确认 X 蛋白的作用等。 2.Hit的发现与获得 发现苗头化合物（hit)，hit 是指对待特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。发现 hit 的主要途 径包括随机筛选的方法和理性设计的方法，理性设计的方法主要基于受体或配体结构和机制的分子设计。 人工进行分子设计是一项复杂艰难，费时又烧钱的庞大工程。药物研发工作者很多时候采用虚拟筛选的方 式获得 hit。 进行计算机虚拟筛选，有两种方式可以选择。 第一种， 基于受体的虚拟筛选从靶蛋白的三维结构出发， 研究靶蛋白结合位点的特征性质以及它与小 分子化合物之间的相互作用模式，根据与结合能相关的亲合性打分函数对蛋白和小分子化合物的结合能力 进行评价，最终从大量的化合物分子中挑选出结合模式比较合理的、预测得分较高的化合物，用于后续的 生物活性测试。 第二种， 基于配体的虚拟筛选一般是利用已知活性的小分子化合物， 根据化合物的形状相似性或药效 团模型在化合物数据库中搜索能够与它匹配的化学分子结构。最后对这些挑选出来的化合物进行实验筛选 研究。 陶素生物科技有限公司可以提供含有高达 500 万个小分子化合物集合的高通量筛选库。其庞大的数 量，创造了无限的可能，科研工作者通过邮件（）等形式联系到陶素，免费获 得量级百万的靶点库进行虚拟筛选。陶素生化协助众多机构用很好的性价比，高效的研发效率，精准、快 速的发现优质苗头化合物（hit)。陶素提供的500 万小分子可以有效地帮助科学家寻找 hit。陶素提供的500 万个小分子，都有库存， 都有库存，都拥有极好的耐药性，科学家随时都可以购买，避免后期筛选出来目标小分子 后缺货或者供应不及时的情况出现。 下图，为陶素计算机筛选的两大方向，一类是基于分子结构的筛选，陶素可以使用计算机筛选帮助其 客户从 500 万个化合物中筛选出目标分子，另一类是使用基于配体的方式进行筛选。 对于不从事计算机虚拟筛选的实验室， 陶素生化也精选了骨架化合物库， 最大限度的降低筛选工作的 成本和精度， 从 500 万个类药小分子中去除了 99%以上的相似结构的化合物，仅通过 4131 个极具代表性 的化合物就可以筛选到最全的母核结构，最大程度上保证了化合物库的多样性。在先导化合物的发现和优 化过程中，起到了极为重要的作用，保证实验的高效性与准确性，作为 Hit 发现的筛选库具有独一无二的 优势： ◆多样性好，千里挑一多样性好，千里挑一 4131 多样性骨架库，每个骨架只对应一个化合物； ◆纯度高纯度高 具有较高的纯度（不低于 90％），随货附带 HNMR/LCMS 谱图符合药物筛选的纯度要求，利于后 期优化； ◆产品新颖度高产品新颖度高 产品新颖度高，在筛选中先人一步，同样的筛选模型，筛出不一样的分子 ◆类药性类药性 小分子在分子量、亲疏水常数等方面符合药物的类似性，适合于在高通量筛选平台建立初期的基础 化合物库购置，为后期在多靶点、多通路上的类药筛选和前沿研究奠定化合物基础。 同样，作为最专业的药物筛选平台，陶素也支持不同骨架小分子的定制库，如果陶素 的客户有感兴趣的骨架，陶素就能为其提供全球范围内最全的相关骨架小分子。 3. 候选药物的获得候选药物的获得 在 hit 的基础上，我们通过 ADMET 预测分析，类药五原则，结合靶标分析阶段的文献调研和生物信 息学分析所获得的信息以及生物活性验证等等，除掉大部分研发风险高的 hit，获得先导化合物（lead）。 先导化合物，意为通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构 改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 从先导化合物到候选药物，我们需要对先导化合物的各种缺陷通过分子对接、生物电子等排原理、前 药原理等技术方法进行结构改造和修饰。 陶素生化提供涵盖候选药物研发全过程的科研支持，除已被众多科研用户熟悉并高度认可的高通量 筛选外，还可提供针对先导化合物的定制，合成，修饰服务，打造一站式药物研发平台。 例：例： 总之，候选药物的研发阶段包含了创制药物的四大要素：靶标分析、检测模型、先导化合物的发现 和先导化合物的优化。基于多学科交叉的药物分子设计是目前实现新药创制的主要途径和手段。 二、临床实验的申请及审批二、临床实验的申请及审批 候选药物经过临床前优化制备工艺、 检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理和药代 动力学等研究，方可进入临床实验的申请和审批。 药物临床试验的准备条件概括如下： 1、获得 CFDA 审批的药品临床试验批件 2、符合规范的药检报告 3、内容齐备的研究者手册 4、具有资格的药物临床研究机构 5、合格的研究人员 6、规范化设计的新药临床试验方案 7、制定可操作的标准操作规程（简称 SOP）。 三、临床试验三、临床试验 1. 临床一期试验---评价药物的安全性和剂量，需要20~100 例健康志愿者。 初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。I 期临 床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程 度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依 据，以便进一步进行治疗试验。 人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上，观察人体对该药的耐 受程度，找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应，是人体的安全性