猪牛羊禽抗蠕虫药临床有效性试验技术指导原则

附件 1 猪抗蠕虫药临床有效性试验技术指导原则 一、概述 ( (一一) )定定义义与与目目的的 本指导原则适用于猪蠕虫感染的抗蠕虫药物临床有效性评 价。 猪用抗蠕虫药Ⅱ期临床有效性试验目的是了解不同剂量的受 试药物对靶动物的抗蠕虫效果,确定受试药物的治疗作用和剂量 范围。 猪用抗蠕虫药Ⅲ期临床有效性试验目的是进一步验证受试 药物对目标适应证的治疗作用和给药方案,确定受试药物对目标 适应证的临床效果,观察受试药物的不良反应和制定防治措施。 对偏离本指导原则的试验研究,申请人应予解释说明。 ( (二二) )一一般般要要求求 原则上,抗蠕虫药拟用的所有寄生虫的每种适应证均需进行 临床有效性试验。 在Ⅱ期临床有效性试验中,自身对照试验法在猪中不适用,推 荐基于寄生虫成虫和/ 或幼虫计数的对照试验法。 一般采用人工 诱发感染病例,条件不允许时也可选择自然感染病例。 对于罕见 寄生虫虫种,可采取人工诱发感染来进行试验。 人工诱发感染一 般更倾向于选择最新田间分离的蠕虫虫株,最新田间分离株更能 —2— 准确地反映寄生虫流行和对药物敏感性的实际状况。 对于罕见的 蠕虫虫种可以使用实验室保存的蠕虫虫株。 可以同时用几种确定 的寄生虫虫种进行人工诱发混合感染。 在Ⅲ期临床有效性试验中,推荐使用虫卵计数和虫种鉴别的 方法对药效进行评价。 应采用自然感染病例。 缓(控)释剂药物也应遵循与其他普通抗蠕虫药相同的评价 程序。 二、试验设计 ( (一一) )试试验验动动物物 1. 动物选择标准。 试验前制定试验动物的选择标准。 根据寄 生虫生物学特性和药物作用特性选择有代表性的试验动物。 一般 应从有试验动物资质证明的饲养单位购买;如果没有资质证明,动 物应来源清楚、饲养规范。 避免使用近期用过同类药物的动物(至 少在所用药物的 7 个半衰期内未再用过抗蠕虫药)、患过传染病或 可能过敏或中毒的动物。 2. 自然感染病例。 选用符合受试药物目标适应证的自然感染 病例,试验动物应与受试药物申请应用的动物种属相同,品种不 限,报告中需注明动物品种、年龄、体重和性别。 蠕虫感染大致种 类可以通过检测粪便中的虫卵形态特征来确定;或者从试验猪群 中剖检 3 ~5 头猪,分离其体内的蠕虫,进行种属鉴定。 蠕虫感染 种类的确定需要提供相应的寄生虫照片。 —3— 3. 人工诱发感染病例。 应选择临床健康动物,且与受试药物 靶动物在年龄、性别以及种属方面具有代表性的、体内没有目标寄 生虫寄生的健康动物。 避免应激(例如饮食不良)因素对寄生虫 感染状态造成影响,猪舍条件应不造成意外感染。 人工诱发感染试验中推荐使用的寄生虫种类与数量:表 1 所 示为不同种属寄生虫感染性幼虫或寄生虫虫卵的推荐感染数量范 围。 推荐达到充分感染的感染性阶段虫体的最低感染数量。 表 1. 抗蠕虫药在猪药效试验中建立充分感染所需感染性幼虫或虫卵的数量范围 寄生虫种属虫卵或幼虫数量范围(个或条) 胃胃 圆形似蛔线虫 Ascarops strongylina200 红色猪圆线虫 Hyostrongylus rubidus1000 ~4000 六翼泡首线虫 Physocephalus sexalatus500 肠肠 猪蛔虫 Ascaris suum∗250 ~2500 食道口线虫 Oesophagostomum spp.2000 ~15000 兰氏类圆线虫 Strongyloides ransomi1500 ~5000 猪毛尾线虫 Trichuris suis1000 ~5000 肺肺 后圆线虫 Metastrongylus spp.1000 ~2500 肾肾 有齿冠尾线虫 Stephanurus dentatus1000 ~2000 备注:∗表示为了最大限度地建立成虫感染,建议用低数量的虫卵滴灌感染。 在最终报告中,应记录用于人工诱发感染的幼虫或虫卵数量, 并说明虫种/ 株的来源。 如系实验室保存株,应说 明其特性,如来 源、保存方法、药物敏感性、传代次数等信息;如系田间分离株,应 —4— 说明其来源、分离地点和日期、保存方法、对已有驱蠕虫药的暴露 情况以及种属鉴定等信息。 4. 动物数量。 尽管试验动物的数量需要根据统计学原理以获 取足够试验数据为依据,但是为了达到协调一致的目的,Ⅱ期临床 有效性试验应确保每个适应证每组动物数在试验结束后不少于 6 头(n≥6),Ⅲ期临床有效性试验应确保每个适应证每组动物数在 试验结束后不少于 60 头(n≥60)。 5. 确定建立猪充分感染的幼虫或虫卵数量。 蠕虫种、属乃至 虫株存在差异,如不同试验虫株感染性和病原性存在差异,充分感 染的统一定义不能用公式表示。 因此,在制定试验方案时,尤其是 考虑统计学、寄生虫学、每个对照动物的感染水平与临床表现的相 关性、虫种感染的对照动物数量时,应对充分感染进行定义。 试验 方案中,必须根据所在试验地区的相关寄生虫病流行情况、流行病 史以及现有统计学数据,确定本研究中能建立寄生虫充分感染的 感染数量,在试验前对感染动物进行相关检查。 试验动物的感染 水平及其分布应符合有效性标准,满足生物统计置信度要求。 也 可采用多重感染,但各蠕虫虫种需达到最低充分感染水平。 在对 照组所有动物均感染的情况下,计算对照组载虫量几何平均值的 95% 置信下限值。 如果 该值大于对照组 载虫量几何平均值的 10% ,则认为是适量。 当对照组中存在未感染(计数 = 0)动物时, 可用中位值替代几何平均值,并根据对照组载虫量中位值计算 —5— 95% 置信区间。 关于蠕虫充分感染的最小数量,根据统计学、历史数据和文献 综述等确定并在最终报告中呈现。 用于支持标签中所标示的某个 适应证成立时,猪充分感染的成虫量,不同的虫种是不同的。 一般 而言,线虫充分感染所需的平均感染寄生虫虫量最低限为 100 条。 猪蛔虫、圆形似蛔线虫、六翼泡首线虫、有齿冠尾线虫、后圆线虫以 及肝片吸虫,其平均数量可以降低。 结合试验动物的病史、寄生虫 学检查结果以及统计标准,所有试验猪应是达到充分感染标准的。 6. 试验动物管理。 试验动物的动物设施、饲养及护理需要严 格遵循动物福利原则,包括按照试验场的免疫程序进行疫苗免疫 等,应在终期报告中记录相关信息。 建议试验动物在抵达试验点 后要给予最少 7 天的适应期。 试验过程中,应因地提供充足的饲 养空间、饲料和饮水。 试验期间,需要每天定时观察试验动物,以 及时发现出现的异常表现。 每个试验组的每头动物应当加以标记,疗效评价各项指标按 每头动物进行测定,并在最终的报告中标明。 7. 受试动物淘汰标准。 使用受试药物不足推荐给药疗程的动 物、因伴发其他疾病或需要联合用药的动物、或中断试验的动物, 均应淘汰。 ( (二二) )试试验验药药物物 1. 受试药物。 受试药物应与拟上市的制剂完全一致,有完整 —6— 的产品质量标准,有合乎规定格式的说明书。 受试药物应来源于 同一批号,由申报单位自行研制并在符合 GMP 条件的车间生产的 样品。 根据法规要求提供符合要求的产品检验合格报告。 2. 对照药物。 对照药物应当是已经在我国批准上市,与受试 药物作用相似、适应证相同的药物。 由申报单位提供,