斑马鱼在毒理学中的研究进展

斑马鱼在毒理学中的研究进展论文摘要】斑马鱼作为一类脊椎模式动物，具备体型小、传代周期短、繁殖率高、体外受精发育、胚胎透明、饲养管理方便等优势，在毒理学研究领域发挥着越来越重要的作用。目前，斑马鱼已被广泛用于环境毒理学、病理毒理学、胚胎发育毒理学等方面的研究，初步展现出其独特的优势，本文综述了斑马鱼在毒理学研究中的进展。【关键词】斑马鱼；毒理学；进展0 引言斑马鱼属热带淡水鱼，全身布满多条深蓝色纵纹似斑马，成群游动时犹如奔驰的斑马群，故称作斑马鱼。斑马鱼常年产卵，成熟雌鱼两周可产卵几百枚，卵在体外受精、发育，胚胎发育同步、速度快，3 到 4 个月即可达到性成熟，成鱼体长 3 至 4 厘米、体型纤细。斑马鱼对生存水质要求不高，适宜水温为 25～31℃。目前，斑马鱼遗传图谱已经建立，分析了有价值的突变体，发展了转基因斑马鱼技术，其中透明斑马鱼得到了大力推广，这些都提供了良好的毒理学研究平台。斑马鱼己被广泛应用于遗传和发育、环境、病理等毒理学研究领域，展现出其独特的优势。1 斑马鱼评价生殖和发育毒理效应1.1 斑马鱼评价胚胎发育毒性斑马鱼胚胎透明和体外发育，便于在正常生长发育及外源物质的处理下，观察发育进程变化。在胚胎发育的致畸或致死原因中，血管、心脏和神经发育是最主要的三个方面，一直处于研究热点，然而斑马鱼胚胎在这三个方面的研究应用尚属起步阶段。同时，斑马鱼具有学习、记忆、群聚、昼夜节律等复杂行为，国内外学者已用该模型进行神经发育毒理学研究，以探讨神经系统疾病的发病机制与治疗方法[1]。1.2 斑马鱼在神经毒性方面的应用斑马鱼具有敏感的脑神经系统，生命早期即可呈现典型的运动模式，如自主性收缩、碰触反应、泳动等。自发性运动可以作为多巴胺神经元潜在毒性的指标，用于检测脑神经系统和评价脑的早期发育。在神经毒性研究领域，斑马鱼与哺乳动物模型一样，可以借助生化指标、形态学、行为学来评价药物的神经毒性，检测斑马鱼脑部神经元的坏死和凋亡情况；未来，斑马鱼在神经学方面，将具有更加重要的研究价值[2-4]（图 1）。1.3 心脏发育及心血管方面的应用斑马鱼的胎心类似于人类胚胎的心脏，分为心房和心室，房室之间有瓣膜，因而为研究人类心血管系统提供了一类较好的模型。论文代写而且，斑马鱼的卵体透明、胚胎发育快、心脏体节清晰，早期发育存活不依赖于血液循环，可用肉眼直接观察活鱼卵心脏的明显形态和功能缺陷，或通过分子标记物来识别细微差别。受精 48 小时后，发育正常的的斑马鱼胚胎，即可用于心脏毒性研究。斑马鱼在心血管药物氯氮平、红霉素、奎尼丁、阿司咪唑等评价方面都有所研究。Zhang 等对斑马鱼心脏复苏进行了研究报道 [5]。一些药物可导致斑马鱼心包水肿、心脏畸形、心率减低，体长缩短、体节发育异常、脊柱弯曲、卵黄囊水肿、出血、心脏缩小等多种表型改变。1.4 斑马鱼评价骨骼发育毒性效应硬骨鱼发育中的基因、信号通路和人类骨骼发育具有高度同源性，相对于其他模型动物，斑马鱼具备个体小、繁殖快、适合高通量筛选、身体透明、易于观察骨骼发育等优势。近年来，以斑马鱼为模型的骨骼研究逐渐成为热点，其中，中药治疗骨质疏松的功效正日益受到重视，但壮骨中药及其成分，特别是量微成分的活性评价却难以有效开展。新模型、新方法的建立有益于丰富中药壮骨效应评价的思路与方法。模式生物斑马鱼既是一类较好的、热门的药学研究工具，根据其骨骼发育的生理、遗传学特点和优势，将斑马鱼用于中药复杂体系及成分的壮骨效应评价，具有合理性和可行性。2 病理毒理学中的应用2.1 斑马鱼评价感官毒理学效应斑马鱼的卵受精 72 小时后，视网膜已与成鱼相似，而且幼鱼眼睛占身体的很大部分，操作极其方便，斑马鱼特别适用于眼部疾病的研究。一旦其视力受损，斑马鱼会经常生活在暗处，皮肤的色素沉积黑素体随之增加，通过眼睛大小或皮肤上的色素沉积可以方便快速地筛选出有视觉缺陷的斑马鱼。目前，发现的斑马鱼眼部特异性细胞或层损伤突变体已超过 50 种，视功能和眼球运动的有关试验还在进行中[6]。在斑马鱼模型中，耳的生长发育和功能、味蕾的细胞分子机制研究相对较少，但也都在展开进一步的研究。斑马鱼的听觉器官由耳囊及附属结构（如毛细胞和半规管）组成。斑马鱼神经丘毛细胞损伤可作为检测耳毒性的一个重要指标，辅以斑马鱼幼体的游泳姿态和体位指标，可以对药物的耳毒性进行快速、简便的毒性筛选。