乳腺癌：病理分型、靶向药物、系统治疗原则

乳腺癌：病理分型、靶向药物、系统治疗原则乳腺癌：病理分型、靶向药物、系统治疗原则 在全世界范围内，乳腺癌是女性中最常见的癌症。2017 年，美国新诊断的 乳腺癌病例超过 25 万例，以一生来算，12%的美国妇女将被诊断为乳腺癌。 本综述总结三种主要乳腺癌亚型的系统和局部治疗方法：激素受体阳性/ERBB2 阴性(HR/ERBB2−)、ERBB2 阳性(ERBB 2)和三阴性乳腺癌。 美国一半以上的乳腺癌是在筛查乳房 X 光片时诊断出来的，大约三分之一被诊 断为可触及的乳腺肿块。腋窝肿块、乳头溢液、乳头倒置、乳房不对称、乳腺皮 肤红斑，乳腺皮肤增厚是乳腺癌的较少见表现。 在美国，62%的乳腺癌诊断时为乳腺原位癌，31%的乳腺癌扩散到区域淋巴结。 只有 6%的乳腺癌在诊断时是转移的。 病理诊断及分型病理诊断及分型 乳腺癌标准的病理组织学诊断： . . . 最常见的乳腺癌组织学是浸润性导管癌(占患者的 50%-75%) 其次是浸润性小叶癌(占患者的 5%-15%) 其余的患者是导管/小叶混合癌和其他较少见的组织学 乳腺癌发病机制中的两个主要分子靶点已被确定。 一种是雌激素受体α雌激素受体α(ER(ERα α) )，它在大约 70%的浸润性乳腺癌中表达。ERα是一种 类固醇激素受体和转录因子， 当雌激素激活时， 激活乳腺癌细胞的致癌生长途径。 激素孕酮受体激素孕酮受体(PR)(PR)的表达也是 ERα信号的标志。雌激素受体(ER)或 PR 在至少 1%的肿瘤细胞中的表达被归类为 HR+，使用内分泌药物下调 ER 信号是 ER 阳 性或 PR 阳性乳腺癌的主要系统治疗方法。 第二个主要分子靶标是表皮生长因子表皮生长因子2 2 （ERBB2， 以前称为HER2或HER2/neu） 、 表皮生长因子受体家族中的跨膜受体酪氨酸激酶，在大约 20%的乳腺癌中被扩 增或过度表达，在没有系统全身治疗的情况下预后。具有 ERBB2 扩增或过度表 达的肿瘤是 ERBB2+， 具有 ERBB2 扩增或过度表达乳腺癌的患者受益于 ERBB2 靶向治疗，包括抗 ERBB2 抗体（例如曲妥珠单抗和 pertuzumab）和小分子酪 氨酸激酶抑制剂（lapatinib and neratinib）。 三阴性乳腺癌约占所有乳腺肿瘤的 15%，缺乏分子靶点ER、PR 或 ERBB2 的表 达为特征。 三重阴性肿瘤在诊断后的前 3-5 年内有很高的远距离复发的风险。 具 体分子病理生理学尚不清楚。 3 种乳腺癌亚型：HR+、ERBB2+或三阴性，具有不同的发病率、预后和系统性 治疗选择。三阴性乳腺肿瘤更可能发生在年轻、黑人或西班牙裔女性，而老年女 性则更有可能出现 HR+乳腺肿瘤。 乳腺癌分期为Ⅰ-IV，其中IV 表示远处转移性疾病。Ⅰ期乳腺癌，解剖学上定义 为小于 2cm 且无淋巴结转移的乳腺癌，5 年生存率分别 HR+至少 99%、 ERBB2+94%和三阴 85%以上。IV 期乳腺癌的总生存期：HR 或 ERBB 2 亚型 5 年左右，三阴性乳腺癌 1 年左右。 治疗原则治疗原则 对于非转移性乳腺癌，治疗的主要目的是从乳腺和区域淋巴结中消除肿瘤，防止 转移复发。非转移性乳腺癌的局部治疗包括手术切除、腋窝淋巴结取样或切除， 同时考虑术后放疗。 全身治疗可以是术前(新辅助)，术后(辅助)，或两者兼而有之。乳腺癌亚型指导 标准的系统治疗， 其中包括对所有 HR 肿瘤的内分泌治疗(有些病人也需要化疗)， trastuzumab-base ERBB2 靶向的抗体治疗和所有 ERBB2 肿瘤的化疗(如果同 时有 HR 阳性的话，另外给予内分泌治疗)，以及单独化疗治疗三阴性乳腺癌。 对于转移性乳腺癌，治疗目标是延长生命和缓解症状。目前，转移性乳腺癌在几 乎所有患者都无法治愈。转移性乳腺癌系统治疗的基本类型与新辅助/辅助治疗 方法相同。局部治疗方式(手术和放疗)通常仅用于转移性疾病的姑息治疗。 非转移乳腺癌系统治疗非转移乳腺癌系统治疗 ERBB2+亚型 ERBB2+ERBB2+靶向治疗的发展是乳腺癌治疗中最重要的进展之一靶向治疗的发展是乳腺癌治疗中最重要的进展之一。 Trastuzumab(HerceptinTrastuzumab(Herceptin，罗氏，罗氏) )是一种针对 ERBB2 细胞外区的单克隆抗体， 于 1990 年首次进入临床试验。4 项随机辅助试验表明，在 ERBB2 乳腺癌患者 的标准 辅助试验， 显著提高ERBB2+患者disease-free生存价值和总体生存率。 Trastuzumab 预防 ERBB2 乳腺癌复发和死亡取得显著效果之后， 随后的研究集 中在(1)低风险患者减少使用伴随化疗药物，减少化疗副作用(2)在高危患者中， 添加新的药物。在单组试验中，406 例肿瘤患者，凡小于 2cm 者，均给予辅助 性紫杉醇治疗 12 周，并采用标准的 1 年曲妥珠单抗辅助治疗。7 年无复发率为 97.5%，局部复发 5 例，远处复发 4 例，随访 7 年。考虑到单药联合化疗的良 好远期疗效和降低毒副反应，紫杉醇/曲妥珠抗肿瘤已成为治疗小、淋巴结阴性 的 ERBB 2+肿瘤的标准。 在风险较高的 ERBB2+乳腺癌患者中，药物PertuzumabPertuzumab（（ 帕妥珠单抗，帕妥珠单抗， GenentechGenentech）和）和neratinibneratinib（（NerlynxNerlynx，，PumaPuma）进一步降低了复发风险，低于 标准的 trastuzumab 方案所观察到的风险。Pertuzumab 是一种针对 ERBB2 二聚结构域的单克隆抗体。目前，使用 pertuzumab 的治疗方案在高风险患者 中使用是合理的，这取决于肿瘤的大小和结节状态，而低风险患者，附加毒性和 成本很难证明是合理的。 Neratinib 是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用于多个 HER，包括 ERBB 2。因为其肝毒性等，使用需要进行合理的设计。 HR+/ERBB2−亚型 内分泌治疗内分泌治疗是治疗 HR+/ERBB2-型乳腺癌的主要系统治疗方法，可对抗雌激素 促进的肿瘤生长。标准的内分泌治疗包括每日口服抗雌激素药物，为期 5 年。 他莫昔芬他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂， 竞争性地抑制雌激素与雌激素受体的 结合，对绝经前和绝经后的妇女都有效。芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(anastrozole, mestane, and letrozole)通过抑制雄激素转化为雌激素，而降低循环雌激素 水平，仅对绝经后妇女有效(包括那些因药物性卵巢抑制或卵巢切除术而绝经后 妇女)。 与没有内分泌治疗患者相比，他莫昔芬治疗 HR+乳腺癌的患者在诊断后的头 5 年内，乳腺癌的复发率降低了大约 50%。他莫昔芬的绝对益处与特定肿瘤相关 的风险成正比。例如，患有解剖期ⅢHR+乳腺癌的女性，如果不进行系统治疗， 5 年复发的风险为 50%，而使用他莫昔芬治疗 5 年的风险可能会降低到 25%。 与他莫昔芬相比，绝经后绝经后 5 5 年的芳香化酶抑制剂更有效年的芳香化酶抑制剂更有效。在一项对 31920 名妇 女的 Meta