无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)

无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） (征求意见稿) 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年十月 目录 1.目的 1 2.定义 1 3。范围 1 4.原则 2 5。无菌制剂生产工艺及模拟范围 2 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 3 6.1.无菌工艺模拟试验的前提条件 3 6.2.基于风险的方案设计 4 6.3。模拟介质的选择与评价 4 6。4.灌装数量及模拟持续时间 8 6。5.容器装量 9 6。6.模拟试验方法的选择 9 6。7.最差条件的选择 10 6.8。干预 11 6.9.容器规格 13 6。10.培养与观察 13 6.11.计数与数量平衡 15 6。12.环境（包括人员)监控 15 6.13.人员因素 16 6.14。不同剂型应考虑的特殊因素 16 6.15。方案的实施 19 7.可接受标准与结果评价 20 8.污染调查及纠正措施 20 9。模拟试验的周期与再验证 21 10.无菌工艺模拟试验的局限性 212 11.术语 22 12.参考文献 23 —1— 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1. 目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验,充 分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平， 确保无菌制剂的 安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010 版）及附录， 制定本指南。 2. 定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验， 是指采用适当的培养基或其他 介质,模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障 水平的一系列活动。 3. 范围 3.1. 本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模 式的相应要求、 试验的基本流程等内容， 适用于无菌制剂的无菌 工艺验证. 3.2. 本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求， 旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。 在科学的基 础上，鼓励新技术、新设备的引入,进一步提高无菌制剂的无菌 保障水平。 4. 原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上,应结合工 艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确 —2— 认无菌生产过程的可靠性， 同时也为企业及时识别风险， 进而改 进无菌控制措施提供数据支持.开展无菌工艺模拟试验应遵循以 下原则： 4.1. 对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点,评 估结果应在试验方案设计时给予考虑。 4.2. 应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌 生产过程所涉及到的工艺、 设备、 人员以及操作时限等因素针对 性开展模拟试验。 尽可能模拟实际无菌生产全过程。 应特别关注 “开放”操作、人工干预等高风险过程。 4.3. 如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑 模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。 应对有显著差异 的无菌工艺过程开展模拟试验。 5. 无菌制剂生产工艺及模拟范围 无菌生产工艺通常包含： 经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或 无菌粉末,在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装,容器密封。 冻 干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。 无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始， 直至无菌产品完 全密封结束。 如果在产品制备阶段采用了无菌工艺， 此部分工艺 也应作为模拟验证的一部分。 对于全过程无菌生产 （如配制后不 能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品 配制等无菌操作过程。 企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试 验的起始工序. —3— 6. 模拟试验方案的设计及实施过程要求 模拟试验是一个系统性工程， 通过模拟无菌生产工艺全过程， 证 实生产过程中无菌保障措施的有效性。 应从以下几方面关注模拟 试验的设计与实施： 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 在无菌工艺模拟实验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统 和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准. 6.1.1. 工艺设备、 公用系统和辅助设施已按照预期完成了安装 确认、运行确认及与无菌生产有关的性能确认。 6.1.2. 已对工艺设备、公用系统、辅助设施的灭菌方法完成了 相应的验证.物料及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了 相关的验证. 6.1.3. 已经完成了药液及与产品接触的气体、 设备组件及容器 的灭菌（除菌）方法验证。 6.1.4. 无菌生产区域的气流及环境达到了设计要求， 并能稳定 运行。 6.1.5. 根据无菌生产工艺要求建立了相关受控操作文件. 6.1.6. 参与无菌工艺模拟试验的人员接受了药品 GMP、无菌操 作、微生物知识以及实施模拟试验的培训。 6.1.7. 进入无菌洁净区的全部人员通过了更衣程序的确认,并 采用文件或其他措施， 确认了每位参与者可进入的区域和其所允 许的无菌操作项目。 —4— 6.2. 基于风险的方案设计 模拟试验方案设计应结合无菌生产工艺， 尽量与实际无菌操作过 程保持一致，以求试验结果真实反映生产过程的无菌保障水平。 6.2.1. 无菌生产工艺的风险评估 无菌生产工艺的设计基于对产品特性、 工艺技术和无菌保证措施 的认知和经验的累积.设计模拟试验方案前应对无菌生产过程开 展系统性风险评估,以充分识别无菌生产过程中潜在风险点. 6.2.2. 模拟试验方案设计时,应重点考察和评估高风险的无菌 操作过程。 无菌生产工艺的暴露操作是影响最终产品无菌特性的 重要环节,如设备（或管道）的无菌连接、无菌容器的转运和更 换、 灌装等关键操作。 模拟试验方案设计应考察以上过程无菌保 证措施的有效性. 6.2.3. 证实无菌操作人员能满足无菌生产要求,是实施模拟试 验的目的之一。 进行模拟试验方案设计时， 应结合工艺过程中的 “开放”环节，重点考察有人员参与的关键操作,评价人员无菌 操作素养和防护措施的可靠性。 6.3. 模拟介质的选择与评价 6.3.1. 模拟介质的选择 应结合被模拟产品的特点以及模拟介质的可过滤性、 澄清度、 灭 菌方式等选择合适的模拟介质。 不应选择明显具有抑菌性的模拟 介质，以确保模拟试验结果的可信度.通常可采用的模拟介质包 括促进微生物生长的培养基和安慰剂。 —5— 6。3.2 培养基的选择 6。3.2.1 胰酪大豆胨液体培养基（TSB)是一种广谱性培养基， 特别对无菌工艺环境中源自人体的细菌、 芽孢和真菌有良好的促 生长效果,是无菌工艺模拟试验常用的培养基。 6。3.2。2 如果产品需充入惰性气体、储存在无氧条件，无菌操 作在严格的厌氧环境中进行时（即氧气浓度低于 0。1％），应 考虑采用厌氧培养基，如硫乙醇酸盐液体培养基（FTM）。在厌 氧的无菌工艺环境监控中反复发现厌氧微生物或在产品无菌检 查中发现厌氧微生物时,需评估增加厌氧培养基。 6.3。2.3 用于模拟抑菌性产品的培养基，需评估抑菌性产品残 存对其促生长能力及模拟试验结果的影响。 6。3.2。4 对于包含动物来源成分的培养基，应考虑培养基引入 外源性病毒污染的风险.如 BSE（可传染性海绵脑病)/TSE（疯牛 病）的风险。 6。3.3 培养基的配制 6.3.3.1. 模拟试验的培养基应在控制区域进行准备.需注意 培养基粉尘在环境中的扩散， 以及设备表面的残留引发的微生物 滋生。通常按照最终培养浓度 3%的要求