阿司匹林小综述

阿司匹林阿司匹林 摘要：阿司匹林（Aspirin）也叫乙酰水杨酸，是一种历史悠久的解热镇痛药， 诞生于 1899 年 3 月 6 日。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病， 还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血 栓形成，也可提高植物的出芽率，应用于血管形成术及旁路移植术也有效，本文 主要同通过其理化性质、药理药效、发现与应用、临床适应症及未来发展趋势等 方面对其进行全面介绍和讨论。 【关键词】 ：阿司匹林、心脑血管、环氧化物酶、抗癌、新应用阿司匹林抵抗、 发展前景 1.阿司匹林的基本特征 1.1 阿司匹林化学结构式 分子化学式为:C9H8O4 分子结构式为:CH3COOC6H4COOH 分子相对质量:180.16 1.2 阿司匹林物理性质 性状：白色结晶性粉末。无臭，微带酸味 熔点：136-140℃ 沸点：321.4°C at 760 mmHg 闪点： 131.1°C 水溶性：3.3 g/L (20℃) 蒸汽压：0.000124mmHg at 25°C 溶解性：微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于较强的碱性溶液， 同时分解 1.3 阿司匹林的化学性质 分子中含有羧基而呈弱酸性。在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在 水中或无水乙醚中微溶，在 NaOH 或 Na2CO3 溶液中溶解，同时分解。 分子中具有酯键可水解， 产生水杨酸， 其分子中由于含有酚羟基， 在空气中久置， 易被氧化成一系列淡黄、红棕甚至深棕色的醌型有色物质，而使阿司匹林成品 变色。 1.3 阿司匹林药理作用 1.3.1 药物效力动力学 阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物， 已经被确立为治疗急性 心肌梗死(AMI)，不稳定心绞痛及心肌梗死(MI)二期预防的经典用药。作用原理 是阿司匹林通过与环氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的 COX-1 活性部位多肽链 530 位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致 COX 失活，继而阻断了 AA 转化为血栓烷 A2(TXA2)的途径，抑制 PLT 聚集。 COXs 是 AA 生成 TXA2 和前列腺素 I2（PGI2）过程中的关键限速酶,在人体内 有 COX-1 和 COX-2 两种形式，COX-1 是 PLT 固有的。临床研究表明，对各种缺血 性心脑血管疾病患者以及其他高危人群短期或长期阿司匹林治疗对预防在随后 可能发生的心肌梗死、脑卒中、血管性死亡方面有明确的益处，但在最佳剂量和 阿司匹林抵抗问题上仍存争议。 随着对抗血小板聚集药物研究的不断深入，临床 面临的主要问题是确定抗血小板聚集药物的疗效和副作用的实验室监测指标。 ①镇痛作用： 主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺 激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢 镇痛（可能作用于下视丘）的可能性； ②消炎作用；确切的机制尚不清楚，可 能由于该品作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质 （如组胺） 的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与 其有关； ③解热作用： 可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤 血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在 下视丘的合成受到抑制有关； ④抗风湿作用：该品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作 用； ⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶 （ prostaglandin cyclooxygenase） 、 从而防止血栓烷 A2 （thromboxane A2TXA2） 的生成而起作用（TXA2 可促使血小板聚集） 。此作用为不可逆性。[9] 1.3.2 药物代谢动力学 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸 收率与溶解度、胃肠道 pH 有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶 片剂吸收慢。该品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关 节腔、脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为 65～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。 半衰期为 15～20 小时; 水杨酸盐的半衰期长短取决于剂量的大小和尿 pH,一次 服小剂量时约为 2～3 小时； 大剂量时可达 20 小时以上，反复用药时可达 5～ 18 小时。 一次口服阿司匹林 0.65g 后， 在乳汁中的水杨酸盐半衰期为 3.8～12.5 小时。 该品在胃肠道、 肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐， 然后在肝脏代谢。 代谢物主要为水杨尿酸（salicyluric acid）及葡糖醛酸结合物，小部分氧化为 龙胆酸（gentisic acid） 。一次服药后 1～2 小时达血药峰值。镇痛、解热时血 药浓度为 25～50μg/ml; 抗内湿、消炎时为 150～300μg/ml。血药浓度达稳定 状态所需的时间随每日剂量及血药浓度的增加而增加， 在大剂量用药 （如抗风湿） 时可长达 7 天。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途经已经饱和，剂量微 增即可导致血药浓度较大的改变。该品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的 水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。个体间可 有很大的差别。尿的 pH 对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游 离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。 1.4 阿司匹林的毒理作用 复方阿司匹林为一复方解热镇痛药， 其中阿司匹林和非那西丁均具有解热镇 痛作用。 阿斯匹林能抑制下丘脑前列腺素的合成和释放，恢复体温调节中枢感受 神经元的正常反应性而起退热镇痛作用； 阿司匹林还通过抑制外周前列腺素等的 合成起镇痛、抗炎和抗风湿作用，阿司匹林 还有抑制血小板聚集作用。咖啡因 为中枢神经兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性，并有收缩脑血管， 加强前两药缓解头痛的效果。 急性毒性试验结果： 大鼠经口 LD50 为 1500mg/kg； 小鼠经口 LD50 为 1100mg/kg。 动物试验在前 3 个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿 部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用该品 后发生胎儿缺陷者。此外在妊娠后期 3 个月长期大量应用该品可使妊娠期延长， 有增加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠最后 2 周应用，可增加胎儿出 血或新生儿出血的危险。 在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早 期闭锁， 导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或 滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率（可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重 过低）的报道，但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。 2 阿司匹林的研发及应用 2.1 研发历史 早在 1853 年夏尔，弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与乙酸酐 合成了乙酰水杨酸， （乙酰化的水杨酸）但没能引起人们的重视；1897 年德国化 学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好； 在 1897 年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但 他是在