西他沙星的设计与开发

西他沙星的设计与开发 湖大，张聿，化学工程与技术 1.西他沙星的概述 西他沙星(sitafloxacin，代号 DU-6859a)为四代氟喹诺酮类，系由第一制药 三共株式会社( Daiichi Sankyo) 开发的一种广谱喹诺酮类抗菌药。2008 年 1 月 在日本首次上市，注册的英文商品名为 Gracevit，剂型为片剂和 10%细粒剂[1]。 化学名为 7-((S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-8-chloro-6-fluoro-1-((1R,2S)- 2-fluorocyclopropyl)-4-oxo-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.中文名 7- 〔( 7S ) -7-氨基-5-氮杂螺〔2,4〕庚-5-基〕-8-氯-6-氟-1-〔( 1R,2S) -cis-2-氟环丙 基〕-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量为 436.84。结构式见图 1。 O F N Cl BocHN 1 N F COOH Sitafloxacin 图 1 西他沙星结构式 西他沙星临床上主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、咽喉扁桃体 炎、中耳炎及牙周炎等急慢性感染[2]。抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药 方便，与其他抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比有优势，方便工业化生产， 尤其对一些耐药菌有很好的抗菌活性，不易产生耐药性，为临床医生和耐药菌 患者提供了新的选择。其注射剂型正由日本第一制药公司在日本进行Ⅲ期临床 试验，用于治疗细菌感染，在美国和欧洲进行Ⅱ期临床试验。片剂在美国进行 Ⅲ期临床试验，在欧洲进行 II 期临床试验，但截至目前，该品种在欧美及中国 尚未批准上市[3]。 喹诺酮类药物，又称吡酮酸或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药物。 自 20 世纪 60 年代美国 Sterling-winthrop 研究所 lesher 等发现第一个喹诺酮类抗 菌药奈啶酸以来，喹诺酮类药物已广泛应用于临床。喹诺酮类抗菌药具有抗菌 谱广、抗菌活性强、给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，价格较疗效相 当的抗生素低等优点，成为当今世界上竞相开发生产和应用的重点药物[4]。 喹诺酮类药物按照其开发时间，大致可分为四代药物。第一代为萘啶酸， 因其抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多已被淘汰；第二代为吡喹酸，口服后 血药浓度低，尿中浓度高，主要用于尿道或肠道感染；第三代是 20 世纪 70 年 代合成的含氟喹酮类衍生物，因其抗菌谱广，高效，不良反应少，目前广泛应 用于临床（诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧沙星、诺美沙星、氟罗沙 星）等，20 世纪 90 年代后期至今新研制的氟喹诺酮类有加替沙星、莫西沙 星。有文献报道，又将 20 世纪 90 年代后期以来研制的氟喹诺酮类命名为第四 代喹诺酮类，如司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等。第四代喹诺酮自 20 世纪 90 年代后期开始研制，并已陆续在临床使用，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到 了新 的高峰，对大部分致病菌谱来讲，已达到甚至超过了抗菌药的王牌 β-内酰 胺类抗菌药物。因此，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最大量，有人预测 21 世纪将是喹诺酮的时代[5]。 2.西他沙星的临床应用、作用机制及药效学概述 2.1 临床应用 西他沙星具有较广的抗菌谱，可广泛应用于由各种敏感菌所致感染的临床 治疗，包括重度、深度感染性疾病；主要包括急慢性支气管炎、肺炎等呼吸道 系统感染；尿道炎、膀胱炎、淋病、前列腺炎及急慢性肾盂肾炎等泌尿系统感 染；毛囊炎、蜂窝组织炎等皮肤和软组织感染；妇科感染、五官感染、术后继 发感染及败血症[9]。 2.2 作用机制 喹诺酮类药物的作用靶酶为 DNA 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ。DNA 促旋酶是 由 2 个 GyrA 亚基和 2 个 GyrB 亚基两部分组成的四聚体，其中 A 亚基负责 DNA 染色体的断裂和重接，B 亚基则负责 ATP水解过程中的能量转移，通过 抑制 A 亚基切口和封口而阻碍细菌 DNA 合成，最终导致细胞死亡。拓扑异构 酶Ⅳ为 2 个 C 亚基和 2 个 E 亚基组成的四聚体，在 DNA 复制后期姐妹染色体 的分离过程中起重要作用，其中 C 亚基负责 DNA 断裂和重接，E 亚基催化 ATP水解和 DNA 前链的后移。拓扑异构酶 IV 负责革兰阳性菌细胞分裂期间所 形成的子代 DNA 链的分离。日本学者研究发现西他沙星可能同时作用于 DNA 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，具有双重作用机制[2]。 2.3 药效学研究 西他沙星具有独特的结构，结构中含有一个顺式氟环丙基团，具有优良的 药代动力学特性，使不良反应大大降低，其体外抗菌活性较大多数同类药物明 显增强。体外抗菌活性研究证明，本品具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌 有抗菌活性，而且对革兰阳性菌( MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)以及支原 体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有 良好杀菌作用。 对 8796 株临床分离菌( 5046 株革兰阴性菌、3334 株革兰阳性菌和 406 株厌 氧菌) 的研究结果表明[6]，西他沙星对革兰阴性肠道细菌和非发酵菌具有良好 的活性，对革兰阳性球菌和厌氧菌则显示出很好的活性。Alexander 等[7]，比较 了西他沙星与莫西沙星、加替沙星对厌氧菌的活性，给药浓度 2 μg/ml，结果显 示西他沙星 97.5%有效，莫西沙星 89.3%有效，加替沙星 86.9%有效，表明西他 沙星对厌氧菌的抗菌活性最有效。西他沙星经静脉或口服给药后，迅速进入各 个组织器官，发挥杀菌作用。由于药物结构中的氨基吡咯烷基脂溶性适度，血 浆蛋白结合率较低，生物膜转运能力良好，所以药品吸收快，血药浓度达峰值 需时短。 经过药物动力学分析，在健康受试者中，19F 磁共振波谱分析显示，每日 给药 500mg，给药 5d，肝脏无明显潴留[3]。特殊人群，对于肾功能不全者，单 剂量口服西他沙星 50mg，AUC 随肾功能不全的的严重程度而增加，提示对不 同严重程度的肾功能不全患者应调整用药剂量[7]。近年来，结合药动学(PK)菌 耐药性控制等方面显得必不可少。对于氟喹诺酮这类浓度依赖型抗菌药物，主 要的 PK-PD 考察指标是 Cmax∶MIC 及 AUC∶MIC。西他沙星控制耐药菌感染 的可靠性较高。体外研究显示，西他沙星中度抑制 CYP1A1 和 CYP1A2，但不 抑制包括 CYP2C9、CYP2D6 及 CYP3A4 在内的人体最主要的药物代谢 P450 酶[8]。因此，理论上西他沙星对多数药物的代谢不构成影响。 体内研究中，研究者发现氢氧化铝、氧化镁、碳酸钙及硫酸亚铁会影响西 他沙星的胃肠吸收，使后者的 Cmax与 AUC 明显下降(降低 32%~75%)，因此应 避免同时服用。临床疗效，截至 2008 年在日本上市前，西他沙星已完成了呼吸 道感染、尿路感染、耳鼻咽喉科感染、牙科感染、妇科感染等领域的随机、双 盲、多中心、阳性药或安慰剂对照研究[6]，阳性药对照研究基本采用非劣效的 设计方案，其中，西他沙星对呼吸道感染的疗效不劣于托氟沙星和左氧氟沙 星，对复杂尿路感