华法林治疗指引

华法林治疗指南华法林治疗指南 一、药理学一、药理学 华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使 很小的剂量很小的剂量- -反应变化也可能导致血栓或出血。反应变化也可能导致血栓或出血。 但其但其 疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正 确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临 床医生的难题。床医生的难题。 作用机制（一）作用机制（一） ? ?华法林通过抑制维生素 华法林通过抑制维生素 的形成。的形成。 ? ?KH2 KH2 通过对维生素通过对维生素 K K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基 的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速 凝血过程。凝血过程。 ? ?除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素 除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素 C C 和和 S S 的羧化作用。的羧化作用。 K K 环氧化物还原酶，阻止维生素环氧化物还原酶，阻止维生素 K K 还原形式还原形式 KH2KH2 作用机制（二）作用机制（二） ? ? 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素 K1K1 拮抗。维生素拮抗。维生素 K1K1 在肝脏中的储积使维生素在肝脏中的储积使维生素 K K 环氧环氧 化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素 K1K1 治疗（通常治疗（通常5mg5mg），通过启动维生素），通过启动维生素 K K 环氧环氧 化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。 药代动力学药代动力学 ? ? 华法林是等量消旋酸异构体华法林是等量消旋酸异构体 R R 和和 S S 的混合物。的混合物。 ? ?胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服9090 分钟后血浆浓度分钟后血浆浓度 达高峰。达高峰。 ? ?消旋酸的华法林半衰期为 消旋酸的华法林半衰期为 36-4236-42 小时，与血浆蛋白（主要是白小时，与血浆蛋白（主要是白 蛋白）结合，在肝脏中储积。蛋白）结合，在肝脏中储积。 ? ?华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用； 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用； 主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从 尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。 影响药效的因素影响药效的因素————遗传因素遗传因素 ? ? 编码细胞色素编码细胞色素 P450P450 的基因突变的基因突变 ? ? 肝脏酶遗传多态性肝脏酶遗传多态性————与低剂量使用华法林时高与低剂量使用华法林时高 出血并发症有关。出血并发症有关。 影响药效的因素影响药效的因素—— ——药物的相互影响（一）药物的相互影响（一） ? ?消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 ? ?催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 ? ?雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 ? ?保泰松、 保泰松、 苯磺唑酮、苯磺唑酮、 甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶- -磺胺甲异恶唑能抑制磺胺甲异恶唑能抑制 S-S-华法林华法林 异构体代谢清除（异构体代谢清除（S-S-华法林异构体比华法林异构体比 R-R-华法林异构体抗凝效率高华法林异构体抗凝效率高 5 5 倍，因倍，因 此临床上抑制此临床上抑制 S-S-华法林异构体的代谢尤为重要）。华法林异构体的代谢尤为重要）。 ? ?与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制 R-R-华法林异构体代谢清除，华法林异构体代谢清除，适当延长适当延长 PTPT。。 ? ?胺碘酮对 胺碘酮对 S-S-和和 R-R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用华法林异构体代谢清除都有抑制作用。。 影响药效的因素影响药效的因素—— ——药物的相互影响（一）药物的相互影响（一） ? ?有些药物通过抑制维生素 有些药物通过抑制维生素 K K 依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝 血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每 天天1.5g1.5g 的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。 ? ?阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华 法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作 用时间长。用时间长。 ? ?红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。 ? ?食物中维生素 食物中维生素 K K 摄入不足时，摄入不足时， 磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用， 机制可能与肠道正常菌落清除有关。机制可能与肠道正常菌落清除有关。 影响药效的因素影响药效的因素 ————饮食饮食 ? ?接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素 接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素 K K的变化非常敏感。的变化非常敏感。 维生素维生素 K K 主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在， 它能通过华法林非敏感途径生成它能通过华法林非敏感途径生成 KH2KH2，抵消华法林的抗凝作用。，抵消华法林的抗凝作用。 ? ?富含维生素 富含维生素 k k 的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻 类、绿叶蔬菜。每类、绿叶蔬菜。每 100g100g 干燥食物中维生素干燥食物中维生素 k k 的含量为，菠菜的含量为，菠菜 4.4mg4.4mg、、 白菜白菜 3.2mg3.2mg、、 菜花菜花 3.0mg3.0mg、、 豌豆豌豆 2.8mg2.8mg、、 胡萝卜胡萝卜 0.8mg0.8mg、、 番茄番茄 0.6mg0.6mg、马铃薯、马铃薯 0.16mg0.16mg、猪肝、猪肝 0.8mg0.8mg、蛋、蛋 0.8mg0.8mg。。 影响药效的因素影响药效的因素 ————疾病状态疾病状态 ? ? 肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成 减少，华法林作用加强。减少，华法林作用加强。 ?