《医学遗传学》第九章线粒体遗传病

第九章 线粒体遗传病 一、概述 线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。 1963年 Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在 DNA，同年 Schatz分离到完整的线粒体 DNA(mtDNA)。 1987年 Wallace等通过对线粒体 DNA突变与 Leber病之间的关系的研究， 提出 mtDNA突变可 引起人类疾病，目前已发现 100余种 mtDNA突变引起的疾病。 线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。 第一节 线粒体遗传病的临床症状与基因突变 1 ．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有 耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常( 休克) 等。 2 ．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于： ①在胚胎发育早期突变的线粒体 DNA复制与分离程度。若有突变的 mtDNA复制率降低，则造 成的影响小。 ②突变的 mtDNA在某一特定组织中存在的数量。组织中突变的 mtDNA要达到一定量( 阈值) ， 才可形成临床症状。 3 ．线粒体遗传病的传递方式： ①母系遗传。因受精卵中无精子的细胞质。 ②当子代所获得的突变 mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。 一、线粒体遗传病 ( 一)MERRF综合征(MIM545000) MERRF综合征又称肌阵挛? 痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉 的功能变化。 1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐） ，共济失调，感觉神经性听力丧 失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。 2 ．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使 tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白 质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合 物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。 3 ．细胞学表现：具破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体。破碎的肌红纤维是指大量的团块状 异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物Ⅱ的特异性染料能将其染成红色。 4 ．遗传特性： ①该病主要表现在神经细胞和肌肉细胞，一般细胞中 90%的线粒体存在 8344G突变时，出现 典型的 MERRF症状，突变的线粒体所占比例下降，则症状相应减轻。 ②mtDNA突变比率与年龄的关系 20 以下的个体， mtDNA突变 95%以上时才会出现全部 MERRF综合征症状， 突变为 85%时仍表型 正常， 而 60 岁以上的个体 mtDNA突变在 63%时就表现中度症状， 突变为 85%时表现严重症状。 这表明，临床症状的表现取决于 mtDNA突变的比率和线粒体功能这两种因素。 20 岁以下，线粒体功能强，mtDNA突变率达到 95%以上时，线粒体产能才低于组织需能的阈 值，表现临床症状； 随着年龄增大，线粒体功能降低，个体的 mtDNA突变率在较低值时，线粒体产能达不到组织 需能的阈值，表现临床症状。这可解释为什么许多 mtDNA突变的个体早期正常，到一定年龄 发病，尔后病情加重。 5 ．突变的遗传名称：MTTK*MERRF8344G MT：线粒体基因突变 T(第二个) ：代表转运 RNA基因 K ：赖氨酸 MERRF：疾病字母缩略语 8344G：DNA第 8344位的 G 突变。 A8344G：mtDNA第 8344位 bp 为 A 突变成 G 。( ？) ( 二)MELAS综合征(MIM540000) MELAS综合征：即线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS) 1 ．主要症状：40 岁以前开始出现复发性休克，肌肉组织病变，肌阵挛，共济失调，痴呆， 耳聋，乳酸中毒，中风。少数病人出现阵发性呕吐，周期性偏头痛，糖尿病，眼外肌无力或 麻痹，使眼的水平运动受限( 进行性眼外肌麻痹，CEPO)。但很少见 MELAS病例有上述全部症 状。 2 ． 发病机理： mtDNA3243bp的点突变引起， 该突变使 tRNAleu发生结构改变， 并使基因和 rRNA 基因下游紧密结合的转录终止子失活，因此 MELAS的突变降低了转录活性，并改变了线粒体 rRNA和 mRNA转录的比例( 李璞 p.77)。 3 ．细胞学表现： ①脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。 ②乳酸中毒的原因是由于异常线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸在血液和体 液中累积。 ③中风为可逆性，但具有大脑皮层和脊髓白质损伤，可用 CT 或 MRI检出。 4 ．表型的杂质性： ①基因突变位点的杂质性：突变可发生在在基因内部多个位点，如 3252，3271，3291等。 ②临床症状的杂质性：同一位点的突变可导致不同的临床症状，不同位点的突变可导致相同 的临床症状。如 5 ．突变的遗传名称：MTTL1*MELAS3243G。 TL1指两个 tRNAleu基因之一发生碱基突变，为 tRNAleu(UUR)。 UUR为 tRNAleu的密码子，R 表示第三位为 A 或 G 。 ( 三) Leber遗传性视神经病(MIM535000) Leber遗传性视神经病即 Leber遗传性视神经萎缩(leber hereditary optic neuropathy, LHON)，为一种罕见的眼部线粒体疾病。是以德国眼科医师 Theoder Leber的名字命名。 1 ．主要症状：患者首发症状为视力模糊，中央视力丧失，周围视力仍存在，随后在几个月内 两眼同时或相继出现无痛性完全或接近完全的失明， 视神经坏死。 另外还有周围神经的退化， 震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。一般在 20~30岁发病，但发病年龄可从 6 岁至 60 岁。存 在发病的性别差异，男：女=4：1 ，原因不详。 2 ．发病机理：mtDNA的基因突变导致呼吸链功能受阻。主要有三种突变导致 LHON的发生( 占 90%以上) 。[ 突变均为呼吸链复合物的基因，而且这些突变无有累积作用。表明患者视力丧失 可能是电子传递链功能受阻，而非特异性酶缺陷。由于组成电子传递链的多肽链是由 mtDNA 和核 DNA共同编码的，故核基因也可能增加 LHON的表达( 李璞，p.77)。] ①MTND1*LHON 11778A，降低了 NAD关联底物的氧化作用效率，占患者的 50~70%；[11778bp 由 G 突变为 A ，使编码 NADH脱氢酶亚单位 4(ND4)中第 340位高度保守的精氨酸变为组氨酸， 从而影响线粒体能量的产生( 李璞，p.76)] ②MTND1＊LHON 3460A，减少了复合物 1 约 80%的活性； ③MTND6＊LHON 14484C，降低复合物 1 的活性。 3 ．细胞学表现： 4 ．遗传特性。突变多为同质性，异质性家族中突变线粒体 DNA的阈值水平≥70%。 5