AMPA受体在学习记忆过程中的调节机制

AMPA受体在学习记忆过程中的调节机制 摘要： 海马等组织中的 AMPA型谷氨酸受体数量的变 化，对于人类学习和学习的基础机制长时程增强（LTP）和 抑制（LTD）起着关键作用。然而，AMPA型谷氨酸受体亚 基的不同功能结构导致其在 LTP和 LTD过程中起着不同作 用，了解这些机制对于理解学习和记忆的神经作用机制具有 重要意义。因此本文对 AMPA受体在 LTP/LTD过程中调节 机制加以探讨。 关键词：AMAP LTP LTD 一、引言 其中，AMPA受体（AMPARs）作为最主要的谷氨酸离 子型受体之一，在哺乳动物大脑调节快速兴奋性突触传递中 发挥着重要的作用。例如，记忆和学习过程中突触功效的改 变会调节 AM PARs的突触数量发生改变；同时，学习和记 忆通过突触 AMPARs增加促进了海马 CA1 区域突触传递的 长时程增强（LTP） 。由于 AMPARs在学习和记忆中的关键 作用，近年来，有关 AMPARs在 LTP/LTD中作用，以及其 活性依赖的补充机制问题受到了人们的普遍关注。Opazo 在 201 1 年提出了 AMPARs到突触的三步转运模型的观点。他 认为，由于 AM PARs不同亚基不同的结构，不同的辅助蛋 白、不同的时间特性，在学习和记忆的基础机制 LTP和 LTD 过程中起着特异性的作用。 二、谷氨酸 AMPARs 谷氨酸 AMAPRs是由4个不同基因编码的高同源亚型装配而成的四 聚体。 所有的谷氦酸 AMPARs亚基均包含一个细胞外氨基酸 末端区域，三个跨膜结构域，一个细胞质折返环路和 个细 胞内区域的羧基末端。 成年动物大脑 99%的GluA2在M2通道607 位点上 （Q/R 位点） ，并有带正电的精氨酸（R） ，而其他亚基在这个位点 带有谷氨酰胺（Q） 。GluA2-R 亚基存在对 AMPARs异聚体 的生物物理学特性有很大的影响。因为，含有 GluA2-R 的 AMPARs是 Ca2+不可渗透性受体，属于低电导的线性电压 电流关系。 三、AMPARs转运过程 Opazo 在 2011 年提出了 AMPARs到突触的三步模型的 观点。 他认为， AMPARs到突触后膜主要包括三个连续步骤： 第一，胞内 AMAPRs 包含囊泡到膜。第二，侧扩散到突触位 点。AMAPRs 在膜上是高度可移动的，突触外 AMAPRs 不 止在突触外移动，并可以快速的进入突触。第三，与支架蛋 白交互作用停留在突触后膜 PSD 区域。 AMPA受体的突触固 定是通过连接 PSD 上 PDZ 包含的脚手架蛋白帮助实现的。 LTD过程中，AMPARs去膜过程可以直接发生在 PSD 和突 触外细胞膜上。 四、AMAPRs 的转运相关蛋白 AMPARs转运过程需要多个辅助蛋白的作用，但不同功 能和结构的 AMPARs亚基在 LTP过程中所起的作用也不相 同。 （一）蛋白 4.1N 调节 GluAl 到膜 蛋白 4.1N 具有固定谷氨酸受体在突触部位，调节基底 信号传递和突触可塑性的作用。 蛋白 4.1 N 的血影蛋白结合， 肌动蛋白结合两个区域，直接连接到 GluAIC 末端特定的结 构域，调节 GluAl 的膜表达。这些研究表明了蛋白 4.1N 在 LTP过程中通过谷氨酸受体亚基 GluAl 到膜来影响记忆的过 程。 （二）C-激酶 1 调节 GluA2 转运 C-激酶 1 （PICKl） 是一个含有卷曲螺旋区结构域 （BAR） 的蛋白，其在 PDZ 区域与 GluA2 亚基 C-末端区域直接交。 现已确认海马和小脑 LTD需要 PICK1 与 GluA2 的交互。当 LTD诱发后，细胞内 Ca2+水平上升，PKC 活性上升，增强 了 PICK1 与 GluA2 连接，促进 AMPARs内吞，减少突触膜 上的 AMPARs数量， 从而诱发 LTD的产生。 同时， 其在 LTP 起始阶段，释放 GluA2 亚基到膜，促进 LTP的形成。 （三）LTP和 LTD过程中不同亚基的转运时间特异性 AMPARs亚基由于结构、功能，以及转运所需要的辅助 蛋白的不同，在 LTP和 LTD过程中有着不同转运机制和时 间特异性。研究者们发现，在LTP起始阶段 GluAl 同聚体或 GluAl/3 异聚体在突触后膜的固定增加，并伴侧扩散速度的 增加，以及突触外膜胞吐作用增加。同时，受到PICK1 的调 节，GluA2 亚基在膜上数量轻微减少，细胞内内涵体回收到 膜比例减少。LTP发生 5min 后，带有 GluA2 亚基的内涵体 回收到膜比例开始增加；同时，突触外膜上 GluAl/2 胞吐作 用也随之增加，由此调控 LTP的保持和膜内信号级联。 在 LTD过程中， 人们发现 GluAl 敲除的小鼠表现出突触 抑制正常和增强失常的现象，而 GluA2，GluA3 和 GluA2/3 双敲除的小鼠都表现为正常， 缺失 GluA2 和 GluA3 的细胞表 现出正常的 AMAPRs 内吞作用。这些证据提示，可能 LTD 与 AMAPRs 亚基特异性无关，主要是依赖于突触后膜上 AMAPRs 数量的减少。 五、小结 AMPARs在哺乳动物大脑中作为谷氦酸能受体的主要 离子型受体，调节着中枢神经系统的兴奋性快速突触传递， 其在作为学习和记忆的基础机制 LTP和 LTD中的重要作用 也受到了人们的广泛关注。由于 AMPARs亚基的结构，功能 和相关辅助蛋白差异性，在 LTP和 LTD过程中形成了一个 非常复杂的具有时间特异性的转运作用机制，尽管近年来研 究取得了一些进展，但仍有许多未知的司题等待着人们去探 索。 例如亚基的蛋白结构中 Ca2+不可渗透性受体在脑损伤的 作用问题，相关辅助蛋白的作用与构建完整的分子机制问题 等。