炎症反应和败血症的发生机制

炎症反应和败血症的发生机制 1991 年美国胸科医生学会与危重感染急救医学(ACCP/SCCM)在芝加哥 联合召开的讨论会上进一步确认全身炎症反应综合征(SIRS)的概念 ［1］。SIRS 是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果， 这些因素刺激宿主免疫系统，释放体液和细胞因子，对血管张力和渗 透性产生影响，导致微循环障碍、休克或器官衰竭，即多器官功能障 碍综合征(MODS)。SIRS 是 MODS 的必经之路，而 MODS 是 SIRS 的必然发 展结果。 细胞因子是全身炎症反应综合征的重要介质［2］ 在 SIRS 和败血症以及继发组织损伤时，释放一些不能控制的细胞因 子进入循环，引起血液动力学不稳定、广泛的组织损伤，导致内脏器 官的炎症反应。在此过程中，细胞因子起信息分子作用，发出不同的 细胞反应信号，引起细胞和体液反应。从单核细胞、吞噬细胞和其它 细胞释放细胞因子后，通过与初始信号传递受体结合生成第二信息， 引起细胞间信号效应，包括重要酶的磷酸化，影响细胞行为基因产物 的表达或失活。细胞因子显示十分广泛的特性，包括能启动细胞因子 及其网络系统活化，调节受体结合水平。特别在SIRS 和器官障碍的发 生机制上，细胞因子的特殊作用是多方面的，因为细胞因子显示出基 因多态性和多效性。有趣的是，SIRS 也伴有释放相反作用的炎症分子、 可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)、IL-1 受体拮抗物(IL-1ra)和 IL-10， 参与调节细胞因子释放与促炎症因子和抗炎症分子的平衡，可能对炎 症反应的严重性起决定性作用。 全身炎症反应综合征和败血症的发生机制 败血症的临床特点是宿主对感染刺激过度反应的结果，即使体内防御 机制对机体是有益的，能中和侵入的微生物，清除损伤的细胞和修复 破坏组织，但过度的活化可能是有害的。近来研究表明，SIRS 的关键 步骤是感染损伤：如内毒素、外毒素、革兰阳性 (G+)细菌细胞壁成分、 病毒和真菌；以及非感染性损伤：细胞碎片、补体成分、免疫复合物 等都能够刺激宿主免疫系统，产生一些重要的介质，如激肽、血小板 活化因子(PAF)、NO、活性氧自由基和其它介质，它们能影响血管张力 和渗透性，引起微循环障碍，最后导致休克和器官衰竭。SIRS 是源于 各种损伤引起的全身炎症(inflammation)反应，而败血症仅限于是感 染(infection)所引起的反应。败血症和 SIRS 初始相特点是生成一些 过量的促炎症体液介质，属于细胞因子网络、补体系统、凝血和纤溶 系统。同时还有一些中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞和宿主反应系 统的其它细胞活化。体液和细胞炎症介质活化，损伤内皮细胞，导致 内皮功能障碍，刺激血管活性介质合成。这些介质特点是使血管收缩 (内皮素-1)或扩张血管(PGI2，NO)，常伴随败血症性休克。内毒素和 细胞因子引起 NO 合成不但导致严重低血压，降低对血管收缩物质的反 应性，还能抑制重要的细胞呼吸酶。因为内皮细胞和吞噬细胞增加粘 附分子的表达，加重由多形核白细胞(PMN)介导的组织损伤。活化的白 细胞在接触内皮细胞时，释放毒性氧自由基、溶酶体蛋白酶，所以促 动血管渗透性，引起毛细血管漏出增加，形成间质水肿。因为毛细血 管渗漏和供氧障碍，致持续性低血压，并伴有微循环障碍，引起组织 低灌流和低氧血症。如果这个过程不中断，将导致急性肾功能衰竭 (ARF)、心血管和肺功能不全，最后发生多器官衰竭。 SIRS 和败血症是一种对刺激因素不能控制的炎症过度反应过程，最终 引起器官衰竭或死亡。有证据表明，与损伤刺激反应平行的还有一种 抗炎症反应，称为代偿性抗炎症反应综合症(CARS)。已明确 CARS 的重 要介质，如 IL-4，-10，-11，-13、转化生长因子-β (TGF-β )、克隆 刺激因子(CSF)、sTNFR、IL-1ra。研究表明某些介质，特别是白介素 对单核细胞影响较大，表现抗原提呈作用，抑制 T-和 B-淋巴细胞活化， 包括 T-淋巴细胞特异性抗原增生，将引起免疫抑制。事实上，这些介 质都能下调自身的合成，如果机体代偿性抗炎症反应不足，则临床将 表现增加对感染的易感性。如果促炎症介质与抗炎症介质之间不平衡， 则将出现 SIRS 或 CARS。已证明，持续存有高浓度促炎症介质与抗炎症 介质将预示不良的后果。当 SIRS 为主时，抗炎症治疗是有益的，当 CASR 占优势时，刺激免疫系统产生粒细胞刺激因子、干扰素-γ 、IL- 13 是有协助的。所以辨认在哪个过程(SIRS 或 CARS)，采取不同治疗措 施是至关重要的。 肾脏是全身炎症反应综合征和败血症休克的靶器官［3］ 内皮细胞损伤的结果多累及心-肺和肾，败血症休克常伴有 ARF，其肾 损伤的机制是复杂的，涉及细菌产物和宿主反应性。以往多数研究局 限在脂多糖(LPS)诱导的 ARF。首先是血液动力学改变，引起持续性低 血压，导致肾缺血及肾小球滤过率下降。进一步研究表明，ARF 在无血 液动力学改变时也可发生，表明 LPS 对肾有直接作用。肾小球系膜细 胞表达 mCD14，可能是因为脂多糖结合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)复合物刺 激合成细胞因子 (IL-1，IL-6，TNF)、趋化因子(IL-8，MCP-1，GROα ， RANTE，GROβ )和 PAF。同样，肾小管上皮细胞不能表达 mCD14，可由 LPS 直接刺激，通过与 sCD14 反应产生活性氧自由基、促炎症细胞因子。 这些细胞也可产生几种趋化因子，包括MCP-1、RANTEs、CINC、MIP-2 和 IL-8。所以肾功能受 ATⅡ和去甲肾上腺素浓度增加和某些介质(二 十烷类、细胞因子、内皮素、NO 和 PAF)的影响。离体肾灌注试验表明， LPS 的间接影响大于直接影响。LPS 刺激 PMN 产生的另一种介质是 PAF， PAF 是由 LPS?碳的赴?nbsp;内皮细胞和白细胞而合成，在内毒素休克 时，外膜蛋白(prins)及 LPS 诱导的细胞因子(如 TNF、IL-1)和 PAF 在 血液和肾脏浓度增加。PAF 直接作用在离体的肾小球，使系膜细胞收缩， 肾小球面积减小。所以 TNF 和 IL-1 是通过产生 PAF 的机制收缩系膜细 胞。PAF 刺激离体灌注鼠和兔的肾脏合成血栓素A，刺激培养的系膜细 胞生成活性氧自由基。体内输入 PAF 导致肾小球滤过率(GFR)和肾内压 力下降，尿量和钠排泄减少。TNF 可使肾小球内皮细胞和上皮细胞内皮 素合成增加，很低浓度内皮素即可导致 GFR 和肾血流量(RBF)显著减少。 事实上，抗 ET-1 抗体能改善 LPS 灌注的肾脏功能。此外，内毒素血症 增加肾脏 NF-κ B(一种转录因子)和诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA 的表达，同时常伴有低血压、GFR 下降和肾小球内皮细胞一氧化氮合成 酶(NOS)的抑制。发现选择性抑制 iNOS 可防止血压下降和 GFR 降低， 恢复内皮细胞 NOS。与非选择性抑制 NOS 对比，进一步降低 GFR，引起 广泛肾小球血栓，增加死亡率。这个结果表明，LPS 导致局部介质产生 血管舒张和收缩物质的表达不平衡，引起肾血流量明显下降。最后， 表明在