制剂制备工艺研究指导原则
制剂制备工艺研究指导原则(讨论稿) 药物必须制成适宜的剂型,才能用于临床。若剂型挑选不当,处方工艺设计不合理,不仅影 响产品的理化特性(如外观、溶出度、稳固性),而且可能降低生物利用度与临床疗效。因 此,正确挑选剂型,设计合理的处方与工艺,满足不同给药途径的需要,提高产品质量,此 项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。 为了保证药物产品安全有效,质量稳固,挑选最佳剂型,设计合理的处方与工艺,规范制剂 研制程序,特制订本指导原则。 本指导原则,适用于常规制剂,特别制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。 一、剂型挑选的依据 研究任何一种剂型,第一要说明挑选该剂型的依据,有何优点或特点。同时要说明该剂型国 内外研究状况,并提供国内外文献资料。 二、处方前工作 在处方设计前应查阅有关文献资料,或进行必要的实验研究工作。 (一)把握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、 纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质,特别要了解热、湿及光对药物稳固性的影响。同 时对所用辅料也应把握其理化特性,为处方设计与工艺研究提供科学依据。 (二)主药与辅料相互作用研究:一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究,其他类新药 必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例,具体实验方法如下:可选若干种辅料, 如辅料用量较大的(如赋形剂、填充剂、稀释剂等)可用主药:辅料=1: 5的比例混合, 若用量较小的(如润滑剂),则用主药:辅料=20: 1的比例混合,取一定量,照药物稳固 性指导原则中影响因素的实验方法,分别在强光(4500±500LX)、高温(60°C)、高湿(相 对湿度90 + 5%)的条件下放置10天,用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放 置前后有无变化,同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时,可用纯原料做平行对照实 验,以区别是原料本身的变化还是辅料的影响,有条件的地方可用差热分析等方法进行实验, 以判定主药与辅料是否发生相互作用,根据实验结果,挑选与主药没有相互作用的辅料,用 于处方研究。 三、处方挑选与工艺研究 (一)如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种,而采用的处方与已有的品种主药、 辅料种类及用量完全一致,并能提供已有品种处方的可靠资料,则可不进行处方挑选研究。 同样如制备工艺与已有品种完全一致,并能提供有效证明,也可不进行制备工艺研究。若只 有辅料种类相同,而用量不同,则应进行处方挑选。凡自行设计的处方与工艺均应进行处方 挑选与工艺研究。 (二)辅料的挑选 1. 辅料挑选的一样要求:辅料是主药外一切辅料的总称,是药物制剂的主要组成部分,应 根据剂型或制剂成型与基本性能及给药途径的需要挑选适宜的辅料,例如小剂量片剂,主要 挑选填充料或稀释剂,以便制成适当大小的片剂,便于病人服用;对一些难溶性药物的片剂, 除一样成型辅料外,主要应考虑加入较好的崩解剂或表面活性剂;凝胶剂则应挑选能形成凝 胶的辅料。此外,还应考虑辅料不应与主药发生相互作用,不影响制剂的含量测定等因素。 2. 辅料的来源:制剂处方中使用的辅料,原则上应使用国家标准(即中国药典、部颁标准、 局颁标准)、地方标准收载的品种及批准进口的辅料;对制剂中习惯使用的辅料,应提供依 据并制订相应的质量标准;对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料,特别需要而且用 量不大,应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果;对食品 添加剂(如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂),应提供质量标准及使用依据。改变给药 途径的辅料,应制订相应的质量标准。凡国内外未使用过的辅料,应按新辅料申报。化学试 剂,不得作药用辅料。 (三)处方挑选与工艺研究过程 根据查阅资料及实验所得到的原辅料性质,并考察辅料是否对主药含量及有关物质的测定存 在干扰,结合剂型特点,至少设计3种以上的处方与工艺操作,进行小样试制。处方包括主 药与符合剂型要求的各类辅料,如片剂,则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺 操作一样包括粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程,特别是注意温度、转速、时间 等操作条件,小剂量药物应采用特别方法使混合平均。制剂处方挑选与工艺研究,在进行预 实验的基础上,可以采用比较法,也可用正交设计、均一设计或其他适宜的方法。根据不同 剂型,挑选合理的评判项目,一样包括制剂基本性能评判与稳固性评判两部分。 1. 制剂基本性能评判:例举几种典型剂型的评判项目,其他剂型可参考应用。 剂型制剂基本性能评判项目 片剂外观、硬度、溶出度或开释度,流动性(片重差异), 可压性 胶囊剂外观、内容物流动性(装量差异)、溶出度或开释度 颗粒剂性状、粒度、溶化性 注射剂 外观、色泽、澄明度、pH 滴眼剂溶液型:性状、澄明度、pH 混悬型:沉降体积比、粒度 软膏剂性状、平均性、分层现象(如乳膏剂) 口服溶液性状、色泽、澄清度、pH 透皮贴剂性状、透皮速率、开释度、粘着性 其他剂型参考上述要求制订合理评判项目 除性状外,均应提供具体数据。 2. 制剂稳固性评判与包装材料的挑选 对经过制剂基本项目考察合格的样品,挑选两种以上进行制剂影响因素考察,主要考察项目 如含量、有关物质及外观变化情形,具体实验方法参看药物稳固性指导原则。样品分别在强 光(4500±500LX)、高温(60°C)、高湿(相对湿度90±5%)条件下考察5天,若考察项 目能够区别制剂处方的优劣,就不再进行实验,若不能区别,则连续进行5天累计10天考 察,必要时还可适当提高温度或延长实验时间,不适宜采用60°C高温或90 + 5%相对湿度 的品种,可用40°C或相对湿度75 + 5%的条件。对于易水解的水溶液制剂(如注射液),还 应研究不同pH的影响。易氧化的品种,应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件的变化。总之 要根据品种剂型性能不同,设计必要的影响因素实验,挑选出稳固的制剂处方。 根据本项研究结果,对光敏锐的制剂应采取避光包装,对易吸湿的产品则应用防潮包装,对 不耐高温的产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。 四、放大试验与初步质量评判 经过小试而确定制剂处方与制备工艺条件后,应放大实验(如片剂10000片左右,胶囊剂 10000粒左右),并对放大产品按照制订的质量标准进行全面质量评判后,才能用于临床研 究。 五、申报资料要求 剂型挑选依据整理于综述资料第1项中。其他资料应整理总结于药学资料第1项中,即制 剂处方与工艺研究资料及文献资料。 (一)完整处方 完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计,如1000片, 同时要说明各辅料在处方中的作用。 (二)制剂工艺与工艺流程图 应写明详细的制备过程与操作步骤,画出流程图,并应说明使用设备情形,制备工艺过程应 与大生产一致。 (三)处方依据、处方挑选与工艺研究过程 按前述第二和第三项所述要求整理,根据试验结果如实总结,应用试验方法、结果与结论, 可以用图表说明。特别是制剂基本性能与稳固性应将结果见表,经过放大试验的处方与工艺 可以整理在本项目内。 (四)原辅料质量标准及生产厂家。 (