儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范（2021年版）

1 附件 9 儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范 （2021 年版） 神经纤维瘤病（neurofibromatosis, NF）是一类常染 色体显性遗传性疾病，在临床和遗传学上有 3 种主要不同类 型：1 型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type1, NF1）、 2 型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type2, NF2）和施 万细胞瘤病。施万细胞瘤病多见于成人，本规范不做描述。 此类疾病表型差异性大，以皮肤病变、周围神经系统病变和 中枢神经系统肿瘤为主，引起多发的、渐进性的损害，给治 疗带来了巨大困难，需要多学科协作诊治。 1 1 型神经纤维瘤病型神经纤维瘤病 一、概述 1 型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1) 又称von Recklinghausen病， 由von Recklinghausen在1882 年首次描述，1987 年美国国立卫生研究院（NIH）首次将其 命名为 NF1。NF1 是由施万细胞、成纤维细胞和肥大细胞组 成的良性肿瘤。占所有神经纤维瘤病的 96%，发病率为 1/3000～1/2600，没有种族和性别差异。NF1 是一种常染色 体显性遗传病，是由位于染色体 17q11.2 的 NF1 基因突变导 2 致神经纤维蛋白失活或表达下调，从而产生以神经纤维瘤为 主要特征的一系列神经皮肤损害，可合并各种良性和恶性肿 瘤。约 1/2 的病例为家族性；其余则是新生（散发）突变的 结果。节段型病变常见于 20～40 岁，弥漫型和丛状神经瘤 常见于儿童。临床表现为多发咖啡牛奶斑、雀斑、虹膜错构 瘤、骨骼畸形和认知功能障碍，甚至伴有危及生命的多发神 经纤维瘤和其它肿瘤。 目前， NF1 以手术治疗为主， 但药物、 基因等治疗方式的作用也不容忽视，尤其是基因治疗的重要 性日益受到关注。但是，有超过 1/3 的 NF1 患者表现为丛状 神经纤维瘤,其能恶变为恶性周围神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），MPNST 对传统 治疗反应很差，致死率高。 二、适用范围 根据临床特异性表现、 影像学检查、 病理学检查和 （或） 基因检测，明确为 1 型神经纤维瘤病的患儿。 三、诊断 （一）临床表现 临床表现出现的典型顺序是咖啡牛奶斑、腋窝和（或） 腹股沟雀斑、虹膜错构瘤(Lisch 结节)和神经纤维瘤。骨发 育不良通常在出生后 1 年内出现，症状性视路胶质瘤(optic pathway glioma, OPG)通常到患者 3 岁时发生。其他肿瘤和 神经系统并发症通常在患者出生 1 年后开始出现。高血压可 3 能在儿童期出现。肿瘤恶变也可出现在儿童期，但更常发生 于青春期和成年期。 1. 咖啡牛奶斑：是无凸起的色素沉着病损，颜色自棕褐 色至深棕色不等且均匀。通常出现于出生后 1 年内，在儿童 期早期数量增加，数量随时间推移而稳定。存在 6 个或以上 咖啡牛奶斑，则高度提示 NF1。 2. 雀斑(Crowe 征)：比咖啡牛奶斑小，出现时间更晚， 多成群出现于皮肤摩擦部位，尤其是腋窝和腹股沟区域。出 生时雀斑通常不明显，常到 3～5 岁时出现，常首发于腹股 沟区。雀斑还可出现于其他易摩擦部位，可表现为弥漫性。 3. 虹膜错构瘤(Lisch 结节)：是虹膜凸起的棕褐色错构 瘤，常见于双侧，呈半球形白色或黄棕色隆起斑点，境界清 楚的胶样结节。是 NF1 的一种特异性表现，对视力无影响。 6 岁以下患儿中检出率不足 10%， 但可见于超过 90%的成人患 者。 4. 神经纤维瘤： 皮肤型神经纤维瘤：为最常见类型，常呈质软、无蒂或 有蒂的肿瘤， 检查时可随皮肤移动， 无压痛。 位于真皮层者， 表面皮肤多为紫罗兰色变，肿瘤边缘清楚，无包膜，皮肤触 诊可及质软点。 常会影响外观， 如加速生长可出现瘙痒症状。 这些皮肤病变通常在青春期即将开始前或青春期期间开始 出现，但在更年幼儿童患者中亦可见到小病变，病变的大小 4 和数量有随年龄而增长的趋势，数量可从几个到几千个不等， 在躯干部分布最为密集。 结节型神经纤维瘤：为生长在皮下的离散性病变，也可 生长在体内深部，一般不会侵袭周围组织。皮下病变表现为 可能有压痛的质硬而富弹性的肿块，瘤体增大压迫周围结构 可引起疼痛，可转化为 MPNST。 丛状神经纤维瘤：可位于表浅位置并伴有皮肤和软组织 过度生长， 也可位于体内深部， 或者同时分布在浅表和深部。 沿神经长轴呈弥漫性生长，可累及多条神经干、分支及神经 丛，可侵及周围组织。这类病变通常是先天性的，往往在儿 童期生长最为迅速。 30%～50%的患者会出现疼痛、 功能障碍、 外观缺陷及恶变，出现恶变的最常见特征是病变疼痛且不断 扩大。 5. 视路胶质瘤(optic pathway glioma, OPG)：通常为 低级别毛细胞型星形细胞瘤，可出现在沿前视觉通路至视放 射的任意位置，累及视神经、视交叉和视交叉后视束。大多 数患儿视力正常，如病变扩大，可引起进行性视力丧失，另 可表现为色觉下降、 瞳孔功能异常、 眼球突出和视神经萎缩。 15%的 6 岁以下 NF1 儿童可出现 OPG， 年龄更大的儿童和成人 中极少出现。 6. 特征性骨病变：NF1 中的骨异常主要包括骨发育不良 和假关节。长骨发育不良在婴儿或年幼儿童中通常表现为胫 骨前外侧凸，可进展为髓腔狭窄、骨皮质增厚和骨折。早期 5 容易被忽视，常在负重时或年幼儿童开始尝试走路时发生病 理性骨折才被发现。约半数的骨折发生在患者 2 岁前。假关 节是一种当长骨骨折处出现骨折两端不愈合时形成的假性 关节，严重影响患肢的功能。在约 5%的 NF1 患者中，长骨假 关节出现于婴儿期，男性多于女性(1.7:1)。此外 NF1 的骨 病变还包括身材矮小、脊柱侧凸、脊椎发育缺陷、蝶骨翼发 育不良、非骨化性纤维瘤和骨质疏松等。 7. 其他表现： 其他良性和恶性肿瘤：NF1 患者发生良性和恶性肿瘤的 频率均增加，颅内肿瘤类型以 OPG 为主，但发生其他中枢神 经系统肿瘤的风险也增加，尤其是星形细胞瘤和脑干胶质瘤， 通常无症状，常于影像检查时偶然发现，可表现为颅内压增 高。NF1 患者发生软组织肉瘤的风险增加，如 MPNST 和横纹 肌肉瘤，MPNST 一般源于神经纤维瘤恶变，恶变的首发表现 通常为显著且持续的疼痛、丛状神经纤维瘤硬度改变或瘤体 快速生长。横纹肌肉瘤往往在年龄较小时即出现，通常发生 于泌尿生殖系部位。NF1 患者罹患某些其他恶性肿瘤，如儿 童期的幼年型粒-单核细胞白血病，以及嗜铬细胞瘤的风险 也增加。 神经系统异常：中枢神经系统障碍包括认知缺陷、学习 障碍和癫痫发作。 还可见大运动和精细运动发育迟滞。 但 NF1 的周围神经病变发生率显著低于 NF2。此外，NF1 患者常有 大头畸形。 6 高血压：大多是原发性的，但血管病变导致肾血管性高 血压在 NF1 患者中也不少见。因此，对于 NF1 合并高血压的 儿童， 应对肾动脉狭窄进行评估。 另外， 嗜铬细胞瘤也是 NF1 中高血压的少见病因，