药物临床试验的生物统计学指导原则

附件 药物临床试验的生物统计学指导原则 一、概述 新药经临床前研究后， 其有效性和安全性由人体临床试验进 行最终验证。临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受 试者（样本）来研究药物对疾病进程、 预后以及安全性等方面的 影响。 临床试验除了遵循药物临床试验质量管理规范 （GCP） 以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、 有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高 试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证 试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。因 此，统计学是临床试验设计、 实施和分析的有力工具，在药物的 临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。 本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述 统计学在临床试验中的作用和地位， 以及在试验设计阶段、 试验实 施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临 床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、 分析和评价 提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。 本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制 1 品、中药民族药和天然药物） 的确证性临床试验，对探索性临床 试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。 二、临床试验的总体考虑 （一）临床研发规划 药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险 /获 益比， 同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的 用法与用量。为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床 试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细 节均应在试验方案中予以明确。 所以每个研究药物都应首先考虑 其临床研发的总体规划。 创新药物的临床研发一般由 Ⅰ期临床试验开始，进入 Ⅱ期 概念验证试验（ Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（ Dose Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的 的不同，可能包含着多个试验项目。临床研发规划就是这些试 验研究的总体规划。 在新药申请时， 应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内 容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。在解释和评价受试 药物的总体证据时，通常需要把几个试验的数据进行综合分析。 因此，同一临床研发规划中，不同临床试验的多个方面应该尽量 采用相同的标准，如医学编码词典、主要指标的定义和测量时间 点、对于方案违背的处理方式等等。在药物的临床研发规划中应 预先阐明是否需要对涉及共同医学问题的多个试验进行荟萃分 2 析 （Meta-Analysis） ， 并明确它们的设计共同点及关键统计问题。 （二）探索性试验和确证性试验 临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验 也应有清晰和明确的目标。 探索性试验有时需要更为灵活可变的 方法进行设计并对数据进行分析， 以便根据逐渐积累的结果对后 期的确证性试验设计提供相应的依据。 虽然探索性试验对有效性 的确证有参考价值，但不能作为证明有效性的关键性证据。临床 试验的后期， 需要经过确证性试验为评价药物的有效性和安全性 提供有力证据。 确证性试验是一种事先提出假设并对其进行统计 检验的试验，以说明所开发的药物对临床是有益的，一般为随机 对照的临床试验。因此，对涉及药物有效性和安全性的每一个关 键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。 在确证性试验中，最关键的假设应根据试验主要目的产生。 主要假设应于试验开始前在试验方案中预先设定并于试验结束 后严格按照预先设定的分析计划完成假设检验。除此之外，在试 验方案中还应阐明试验设计方法、统计分析方法及相关理由。确 证性试验对于试验方案和标准操作程序（SOP）的严格遵从是非 常重要的。如果在试验过程中对方案有不可避免的修订，应给予 说明并记载。对方案修订可能对结果产生的影响应予以评估。 确证性试验还应对试验药物的疗效进行准确的估计。 对于药 物疗效的说明除了需要证明关键假设的统计学意义之外， 还需要 评估试验药物疗效具有临床意义。 3 （三）观察指标 观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观 察项目。统计学中常将观察指标称为变量。观察指标分为定量指 标和定性指标。 观察指标必须在研究方案中有明确的定义和可靠 的依据，不允许随意修改。 对于观察指标， 在研究的设计阶段， 首先需要根据研究目的， 严格定义与区分主要指标和次要指标， 其次是根据主要指标的性 质（定量或定性）和特征（一个或多个、单一指标或复合指标、 临床获益或替代指标、客观/主观指标或全局评价指标等），调 整研究的统计设计策略，以达到研究的预期目的。 1. 1.主要指标和次要指标主要指标和次要指标 主要指标又称主要终点， 是与试验主要研究目的有本质联系 的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。主要指标应根 据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究 领域已有公认标准的指标。 一般情况下，主要指标仅为一个，用于评价药物的疗效或安 全性。若一个主要指标不足以说明药物效应时，可采用两个或多 个主要指标。 方案中应详细描述所关注的主要指标的设计参数及 其假设、总Ⅰ类错误率和Ⅱ类错误率的控制策略。主要指标将用 于临床试验的样本量估计，多个主要指标的情况下，将制定对总 Ⅰ类错误概率的控制策略并保证研究有足够的把握度。 主要指标，包括其详细定义、 测量方法（若存在多种测量方 4 法时，应该选择临床相关性强、 重要性高、客观并切实可行的测 量方法）、统计分析模型等，都必须在试验设计阶段充分考虑， 并在试验方案中明确规定。 方案中主要指标在试验进行过程中不 得修改，若须做修改则应在充分论证的基础上谨慎行事，并在揭 盲前完成，不允许揭盲后对主要指标进行任何修改。 次要指标是与次要研究目的相关的效应指标， 或与试验主要 目的相关的支持性指标。在试验方案中，也需明确次要指标的定 义， 并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以 说明。一个临床试验，可以设计多个次要指标，但不宜过多，足 以达到试验目的即可。 2. 2.复合指标复合指标 当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法， 将多个指标组合构成一个复合指标。 临床上采用的量表 （如神经、 精神类、生活质量量表等） 就是一种复合指标。将多个指标组综 合成单一复合指标的方法需在试验方案中详细说明。 主要指标为 复合指标时， 可以对复合指标中有临床意义的单个指标进行单独 的分析。 当采用量表进行疗效评价 （如精神类药物、 中药、 民族药） ， 应该采用国际或领域内公认的量表。 采用国外量表作为主要疗效 指标时，由于可能存在语言、文化、生活习俗、宗教信仰等多方 面的差异，需提供跨文化调适、 翻译对等性的研究结果；采用自 制量表时，需提供效度、信度和反应度 （对疾病严重程度及其变 5 化的区分程度）的研究结果。 没有对效度、信度和反应度进行过 研究，或者效度、信度和反应度都很低的量表不建议作为临床试 验的主要疗效指标。 3. 3.全局评价指标全局评价指标 全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印 象有机结合的综合指标，它通常是等级指标，其判断等级的依据 和理由应在试验方