Apa不良反应1

表 2¨期、Ill 期 il~.JA 研究中发生牢三 5%的小良反应及 发乍牢三 2%的 314 级不良反心 850 mg qd 组(N=223)安慰剂组(N=139) 症狄全部3/4 级全部3/4 级 n(%)n(%)n(%)n(%) —般状况 乏力40(17.94)6(2.69)10(7.19)2(1.44) 精神及神经系统 头痛／头疼／头晕1 9(8.52)1(0.45)4(2.8810 胃肠道系统 腹泻23(10.31)3(1.35)3(2.16)1(0.72) 食欲减退20(8.97)4(1.79)4(2.88)1(0.72) 便潜 m20(8.97)011(7.91)1(0.72) 畎¨卜14(6.28)1(0.45)8(5.76)1(0.72) 腹痛l l(4 93)3(1.35)9(6.47)1(0.72) 恶心11(4.93)1(0.45)8(5.76)1(0.72) 消化道…血5(2.24)3(1.35)5(3.60)4(2.881 呼吸道、胸腔和纵隔 声晋嘶 I 哑15(6.73)02(1 44)0 心血管系统 血压升 i 商 h81(36.32)12(5.38)7(5.04)0 皮肤和皮下组织系统 r 足综合征61(27.35)17(7.62)3(2.16)1(0.72) 肾脏和泌尿系统 蛋 I7l 尿90(40.36)6(2.69)19(13.67)O 新陈代谢与营养状况 低蛋白向症16(7.17)2(0.90)5(3.60)O 低钾衄症8(3.59)2(0.90)5(3.6013(2.16) 低磷血症8(3.59)5(2.24)1(0.72)1(0.72) 血液系统 白细胞减少83(37.22)3f1.35)10(7.19)1(0.72) 粒细胞减少73(32.74)11(4.93)10(7.19)2(1.44) 血小板减少52(23 .32)7(3.14)9(6.47)2(1.44) 札红蛋白降低35(15.70)9(4.04)23(16.55)5(3.60) 红细胞减少12(5.38)1(0.45)2(1.44)O 实验室检查 转氨酶升高40(17.94)12(5.38)13(9.35)2(1.44) 总胆红素升高36(16.14)7(3.14)11(7.91)5(3.60) 碱性磷酸酶升高25(11.21)5(2.24)10(7.19)1(0.72) Y 一谷氨酰转肽酶升高21f9.42)8(3.59)9(6.47)3(2.16) 乳酸脱氢酶升高12( 5.38)03(2 16)o 特别关注的不良反应 血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的III 期临床研究巾，试验组共62 例(35.23%) 忠者出现 cf．压升高，其 r{；8 例为 3 级血压升高，未发生4 级 m 压升高：安慰剂组 有 5 例出现吡压升高(5.49%)，均为 1／2 级，无 3/4 级血压升高发生，两组均未 出现高札压危象。发生血压升高的患者大多在服药后2 周左右发生，多数患者一 般可通过合并使用降压药使向．压升高得到良好控制。 蛋白尿：在 IU 期临床研究中，试验组.j∈78 例患者(44.32%)出现蛋白尿， 其中 4 例为 3 级，未发生 4 级蛋白尿；安慰剂组共15 例患者(16.48%)出现蛋 白尿，均为 1/2 级，无 3／4 级蛋白尿发生。蛋白尿搬存服药后3 周左右发生， 町通过暂停给药或剂量下调而缓解。 手足综合征：存 ni 期临床研究中，试验组共49 例患者(27.84%)发生手足 综合征，其中 15 例为 3 级，末发生 4 级手足综合征。安慰剂组有1 例患者(110%) 发生 2 级手足综合征。手足综合征多在服药后3 周 Z：右发牛，对症治疗可减轻。出血：在 III 期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出缸、呕血、咯血、 大便潜血、尿潜血、皮肤出向．点、肝转移灶破裂大出向．等。试验组与对照组出缸 的发生率分别为 19.8g%、24.18%，巾重度出向．发生率分别为3.41%、7.6g%。发 生大便潜血的患者一般在服药后第1 周期内发牛。 心脏毒性：在 nI 期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生5 例(2.84%) 和 1 例(¨0%)心电图异常，包括窦性心动过缓、部分ST-T 改变、心率减慢、 QT 间期延长、急性心肌梗塞等。 肝脏毒性：在 III 期临床研究中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性 磷酸酶、v 一谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢悔升高等，试验组与安慰剂组发生情况无显 著差别。肝酶异常多数在服药后第2 周期开始时发生。 【禁忌】 对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗 阻、人手术后 30 天内、药物不可控制的高血压、In-rv 级心功能不全（NYHA 标 准） 、重度肝肾功能不全（4 级）患者应禁用。 【注意事项】 特别注意事项 出血： VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出向的风险。在阿帕替尼的TI、III 期临床研究中，排除了有胃肠道出『缸倾向的忠者，未发现本晶相对安慰剂组明显 增加出 m 的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的 患者应常规监测凝咖．酶原时间( APTT)和国际标准化比率(INR)，并注意临床 出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。 对于重度（3/4 级）出血的患者，建议暂停州药；如恢复用药后再次出现重 度（3/4 级）出血，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】 ） ，如不良反 心仍持续，建议停药。 凝向．功能异常（APTT1.5 xULN 或 INR1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床 研究中，因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝向．功能异常患者应慎 用本品，服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严 重（3/4 级）异常，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现严重（3/4 级）异常 心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括 QT 问期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知有QT 问期延长病史的患者、服用 抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患 者。 （1）对窦性心动过缓者均应注意寻找病因，大多数窦性心动过缓无重要的临床意义，不必 治疗。 （2）在器质性心脏病（尤其是急性心肌梗死）患者，由于心率很慢可使心排血量明显下降 而影响心、脑、肾等重要脏器的血液供应，症状明显，此时应使用阿托品（注射或口服） ， 甚至可用异丙肾上腺素静脉滴注，以提高心率。亦可口服氨茶碱。 （3）对窦房结功能受损所致的严重窦性心动过缓的患者，心率很慢、症状明显，甚至有晕 厥发生、药物治疗效果欠佳者，需要安装永久性人工心脏起搏器，以防突然出现窦性停搏。 用药期问应注意严密峪测心电图和心脏功能。如发生3/4 级不良反应，建议 暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4 级不良反应，nJ‘下调一个剂量后继续用药 （参考表 1 的剂量调整原则） ，如不良反应仍持续，建议停药。对于出现m-Ⅳ级 心功能不全或心脏彩超检查显示左室射缸分数2 级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出1Y/2 级的手足综合征，呵下调一个剂量后继续用