chiralauxiliary手性助剂

chiral auxiliary 手性助剂手性助剂是一种为了控制立体化学的合成结果而暂时加入到有机合成反应中的 化合物或单元。 [1][2]手性作为一个辅助剂可以偏置一或更多后续反应（subsequent reactions）的立体选择性。通常辅助剂可以从基板基板（substrate）上切下然后回收 以供将来使用。 手性助剂使用于不对称合成的反应通式 非对映选择性 大部分的生物分子和标靶药物存在着两种可能的镜像异构物（又称对映异构） 中 的其中一种； 因此，天然产物和药物试剂的化学合成通常被设计成获得目标在单 一镜像化合物（enantiomerically pure）的形式。[3]化学家会使用很多方法去合成 所期望的立体异构物，而加入手性助剂即为方法之一。[4] 1987 年艾里亚斯·詹姆斯·科里科里用手性 8-8-苯基薄荷醇苯基薄荷醇（chiral 8-phenylmenthol）来 介绍何谓手性助剂， 而后在 1980 年巴里·特罗斯特也以手性扁桃手性扁桃（chiral mandelic acid）酸来介绍之。但因薄荷醇的制备困难，所以在 1985 年 J. K. Whitesell 以反反 -2--2-苯基苯基-1--1-环己醇环己醇（trans-2-phenyl-1-cyclohexanol）将其取代。 非对称合成非对称合成 为了控制化合物立体中心的绝对构造，手性助剂会在合成途径中被结合。在众多 使用手性助剂的合成中大卫·A·伊凡斯（英语：David A. EvansDavid A. Evans）cytovaricin 的合 成被认为是经典。 他利用一个不对称烷基化反应和四个不对称羟醛缩合反应而成 的噁唑烷酮手性辅助剂，产生出有 9 个立体中心的绝对立体化学结构。[5] Cytovaricin，于 1990 年被 D. A. Evans 所合成出来的产物。蓝色及红色的键结表 示用手性助剂镶嵌出的立体结构中心。 一个典型反应在辅助引导下的立体选择性转化需要三个步骤：首先，由辅助剂共 价结合在基板上；接着，所产生的化合物会进行一或多种非镜像选择性非镜像选择性 （diastereoselectivediastereoselective）的转换；而最后，辅助剂在不会引起所需产物外消旋化 （racemization）的情况下被移除。[4]使用化学剂量辅助剂花费的能量加上合成步 骤中结合和除去所需的能量使得此途径似乎较没效效率。然而，对许多转化物来 说，唯一可以产生立体选择性的方法必须依赖手性助剂。此外，使用手性助剂的 转换趋于多用途且好研究，从而使得单一镜像异构物的获得变得最为省时。[2] 更进一步说明，[6]在辅助剂引导反应下的产物为非镜像异构物（或称非对映异 构），能使他被一些方法如管柱层析法（column chromatography）或是结晶做简 单分离。 8-8-苯基薄荷醇苯基薄荷醇 在先前手性助剂使用于不对称合成的范例中，艾里亚斯·詹姆斯·科里与同事进行 (-)-8-苯基薄荷醇丙烯酸酯和 5-苄氧甲基环戊二烯 （5-benzyloxymethylcyclopentadiene）之间的不对称双烯加成反应（狄耳士– 阿德 尔反应）。[7]而环化反应后的产物碘代内酯（iodolactone）如下图表示，为典型 Corey 反应中，前列腺素合成的中间产物。因为丙烯酸酯的背面被辅助剂阻挡， 所以环化反应只能发生在烯烃的前方。 使用手性助剂(-)-8-(-)-8-苯基薄荷醇苯基薄荷醇来合成前列腺素的非镜像选择性双烯环加成反 应。 (-)-8-苯基薄荷醇可以从任一长叶薄荷酮 （英语： Pulegone） 的镜像异构物中制备， [8]虽然没有一个途径是比较有效率的。因为 8-苯基薄荷醇的广泛使用，更容易合 成的替代性化合物，例如“ 反反”” -2--2-苯基苯基-1--1-环己醇环己醇（英语： Trans-2-phenyl-1-cyclohexanol）[9]和反-2-( 1-苯基-1-甲基乙基)环己醇 （trans -2-( 1-pheyl-1-methylethyl)cyclohexanol）[10]已经被探究。 噁唑烷酮噁唑烷酮 噁唑烷酮 （英语： 2-Oxazolidone） 辅助剂， 由大卫·A·伊凡斯 （英语： David A. Evans） 普及于世，已经被应用到许多立体选择性转换上，包括羟醛缩合反应[11]、烷基 化反应，[12]和狄尔斯 - 阿尔德反应（又称双烯加成反应）。[13][14]噁唑烷酮取代 4 和 5 位置。透过空间位阻（立体阻碍），因此取代基引导了各种基团取代的方 向。而辅助剂便随后被除去，例如：透过水解的方式。 制备制备 噁唑烷酮可以从氨基酸或从容易取得的氨基醇（英语：Alkanolamine）中制备出。 大量的噁唑烷酮是有市售的，包括以下四种。 一些可购买的噁唑烷酮手性辅助剂。 噁唑烷酮的酰化是透过正丁基锂去质子化并用酰氯淬火而完成的。 手性噁唑烷酮与丙酰氯酰（propionyl chloride）酰化。 烷基化反应烷基化反应 噁唑烷酮酰亚胺酰亚胺加上强碱，像是二异丙基氨基锂能选择性提供(Z)-烯醇的强碱， 噁唑烷酮酰亚胺的 α 碳（英语：Alpha and beta carbon）去质子化，最终它可以进 行立体选择性烷基化。 噁唑烷酮酰亚胺用芐基溴(benzyl bromide)的烷基化。 活化亲电体（亲电子试剂），如烯丙基或苄基卤化物，都是很好的基底。 羟醛缩合羟醛缩合 噁唑烷酮辅助剂在立体选择性的羟醛缩合反应是最为广泛使用的。 使用三氟甲磺 酸二丁硼作为路易士酸和二异丙基乙胺作为碱所形成的软烯醇化软烯醇化反应， 会产生出 (Z)-烯醇化物（(Z)-enolate）。而此化合物可用醛当作基板形成非镜像选择性非镜像选择性的羟 醛缩合反应。 这种转化是非常有能量的非常有能量的， 因为它形成了两个连续的立体结构中心。 立体选择性的 Evans 羟醛缩合反应。 观察下面的范例图形，甲基团和新二级醇的”同相位同相位”立体关系是因为 Zimmerman-TraxlerZimmerman-Traxler 六元环过渡态六元环过渡态。醛的取向使得氢被放置在伪轴向的取向上， 为的就是要避免 1,3-双轴性交互作用。 而双立体结构中心的绝对立体结构是取决 于辅助剂的手性。在过渡结构中，辅助剂羟基会被导向远离烯醇氧，以尽量减少 分子间的净偶极；手性助剂上的取代基就会阻挡住烯醇化合物的其中一面。 立体选择性的 Evans 羟醛缩合反应的范例图形。 去除去除 目前已有许多种不同的转化方式，以促进噁唑烷酮辅助剂的去除，进而可以产生 不同方式合成且有用的官能基。 噁唑烷酮的酰亚胺转化到不同的官能基。 硫酸伪麻黄碱硫酸伪麻黄碱 [15] (R,R)-和(S,S)-硫酸伪麻黄碱碱皆可作为手性助剂。硫酸伪麻黄碱与羧酸、 酸酐和 酰氯反应形成硫酸伪麻黄酰胺酰胺（pseudoephedrine amide）。 羰基的 α -质子很容易被非亲核碱移除，而近一步形成烯醇化物（enolate）。加成 化合物的构造是被甲基所导向的，例如卤代烷。因此，任何加成产物与甲基成反反 相位相位，而与羟基成同相位同