2019间质性肺病诊治指引规范

间质性肺病诊治指南间质性肺病诊治指南 疾病简介：疾病简介： 间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本 病变， 以活动性呼吸困难、 X 线胸片弥漫性浸润阴影、 限制性通气障碍、 弥散(DLCO) 功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总 称。 ILD 病谱的异质性(heterogeneity)具有多层含义，即病因学的多源性;发 生或发病学的异质性;病种或表现型的多样性以及临床症状的异因同效的相似 性。从异质角度的分类看，ILD 病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织 细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺纤维化(IPF)为肺泡炎， 其病理异 质性变化表 现为普通型间质性肺炎(UIP)、脱屑型间质性肺炎(DIP)/呼吸性细支气管炎间质 性肺病(RBILD)和非特异性间质性肺炎 /纤维化 (NSIP/fibrosis)。此分类是由 Katzenstein 等(1998年)在 Liebow(1970年)UIP、 DIP、 双侧性间质性肺炎 (BIP)、 淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)分类基础上经修正后提出 的新分类。Liebow 原分类(1970年)中的 BIP 现 已公认即为闭塞性细支气管炎并 机化性肺炎(BOOP)。LIP 与免疫缺陷有关，GIP 与硬金属有关，已不属于 IPF 分 类范畴。 Katzenstein 在新 分类中指出 DIP 命名不当而应采用 RBILD。 UIP 属 IPF 的原型，多见于老年人，激素疗效不佳，而 RBILD 和 NSIP 患者年龄较低，对糖 皮质激素有 疗效反应，预后良好。 发病机制发病阶段发病机制发病阶段 ILD 确切的发病机制尚未完全阐明。 假设 ILD 的演变过程可区分为三个阶段， 即启动阶段、进展阶段和结局阶段。 启动阶段启动阶段 启动 ILD 的致病因子通常是毒素和(或)抗原， 已知的抗原吸入如无机粉尘与 石棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化 (IPF)和结节病等的特异性抗原尚不清楚。 进展阶段进展阶段 一旦暴露和接触了最初的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡 炎，这是 ILD 发病的中心环节，肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、修复程度及 纤维化 形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接 损伤 I 型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞， 还释放蛋白酶等直接损伤间质、胶 原组织和基底 膜等。同时释放各种炎性介质，已发现的包括单核因子 (monokines)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-2(IL-2)、 血小板衍 化 生 长 因 子 (platelet-derivedgrowth factor,PDGF) 、 纤 维 连 接 蛋 白 (fibronectin,FN)、 胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor， IGF-1)、 间 叶 生 长 因 子 (mesenchymal growth factor,MGF) 、 转 化 生 长 因 子 - β (transing growth factor，TGF-β)及γ-干扰素(INF-γ)等，如研究发现， 矿工尘肺(pneumoconiosis)支气管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、 IL-6、 肿瘤坏 死因子(tumor necrosis factor,TNF)、 TGF 及 FN 等明显增加，其脂质过氧化 水平增加， 表明尘肺的发生和发展与氧化应激和细胞因子、 生长介质的上调有关。 这些细胞因子在 ILD 发病中的生物活性 及作用尚未完全阐明， 但其继发性和(或) 反馈性作用于炎性、免疫细胞，对肺泡炎症反应的放大和减弱起调节作用。若肺 泡炎属自限性，或病变轻微且在肺实质严 重破坏前得到有效治疗，则肺泡炎能 得到控制， 肺泡及小气道的结构可得以重建和恢复正常，肺功能免遭进一步损害 和恢复。 结局阶段结局阶段 研究发现，细胞粘合素(tenascin)表达于新发生损害局部，包括腔内和疏 松的纤维囊泡， 分布于再生的Ⅱ型肺泡细胞之内或其下， 肌纤维母细胞细胞粘 合 素 mRNA 表达比Ⅱ型肺泡细胞更强，在化生性支气管上皮和肺泡巨噬细胞也存在 弱的细胞粘合素 mRNA 表达，表明细胞粘合素在早期纤维素性损害中合成活跃， 肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。 若炎症广泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶原组织增生、 修复紊乱并沉积，肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成，这种受损的肺泡壁将难以修 复和恢复。 这个“致病因子-肺泡炎-纤维化”的假设过程，也类似于肺气肿、急性肺损 伤或 ARDS 的发病机制，但仍不清楚究竟是什么根本因素决定了一个致病因子导 致最终结局性病种的取向。 病理学两个主要的病理过程 总体而言，ILD 具有两个主要的病理过程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎症过 程，二是肺间质的瘢痕形成和纤维化过程，随特定病因和病程长短不同，其炎症 和纤维 化的比重有所不同， 但两个过程在大部分 ILD 都会相继和(或)同时出现。 ILD 的病理形态学改变也视病程的急性期、亚急性期和慢性期有所不同，急性期 往往 以损伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤维化病变为主。 参与炎症病变的细胞 参与炎症病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细 胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞 和浆细胞等， 特定病因所致 ILD 的浸润细胞可能以其中一种或多种细胞为优势并 起主导作用。 可区分为两种病理类型，中性粒细胞型 肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细 胞-中性粒细胞型，以中性粒细胞起主导作用，属本型的病变包括 IPF、胶原血 管病伴肺部病变、石棉肺和组织细胞增多症-X 等非肉 芽肿性肺泡炎;淋巴细胞 型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞型，以淋巴细胞起主导作用，属本型病变的包括 结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒等肉芽肿性肺泡炎。 作为某些 ILD 特征性病理改变的肉芽肿， 其实质是上皮样细胞(epithelioid histiocytes)的局部聚集，伴有 T-淋巴细胞的浸润和包绕，典型的肉芽肿内或 周围可见多核巨细胞存在， 这是由多个吞噬细胞融合形成的胞浆丰富且多核的单 一大细胞。 肺间质纤维化肺间质纤维化 肺间质纤维化是 ILD 一个结局性或终末期病理改变，以成纤维细胞的聚集 和胶原沉积为特征，其纤维化的程度视特定病种和病程进展而不同。若病程较长 且形成 显著的肺间质纤维化时，常丧失早期肺泡炎病变的某些特征，如肉芽肿 性 ILD 的晚期常形成大量纤维化， 此时难以鉴别其特定病因和病种。终末期肺表 现为显著的 肺部扭曲变形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所谓的蜂窝 肺。 作为病因未明 ILD 的代表性疾病 IPF，对其病理学分类曾存在着争论 和认 识混乱， 1998年 Katzenstein 提出了 IPF 的新4类分法： 普通性间质性肺炎(UIP)、 脱屑性间质性肺炎(DIP)、 急性间质性肺炎 (AIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP)。 最近美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)达成共识， 认为 IPF 是与 UIP 相一 致的病理类型或者 说 IPF