人体生物等效性试验豁免指导原则

1 附件 人体生物等效性试验豁免指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固 体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原 则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称 BCS）起草。 一、药物 BCS 分类 BCS 系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类 的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分 （Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称 API）在体内吸收 速度和程度时，BCS 系统主要考虑以下三个关键因素，即药 物溶解性（Solubility） 、肠道渗透性（Intestinal permeability）和 制剂溶出度（Dissolution） 。 （一）溶解性 溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。 当单次给药的最高剂量对应的 API 在体积为 250ml（或更少） 、 pH 值在 1.06.8 范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该 药物为高溶解性。250ml 的量来源于标准的生物等效性研究中受 试者用于服药的一杯水的量。 （二）渗透性 渗透性分类与 API 在人体内的吸收程度间接相关 （指吸收剂 量的分数，而不是全身的生物利用度） ，与 API 在人体肠道膜间 2 质量转移速率直接相关， 或者也可以考虑其他可以用来预测药物 在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞 培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡 测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量， 显示在体内的吸收 程度≥85以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好） ，则 可说明该药物具有高渗透性。 （三）溶出度 口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是采用中国药典 2015 版附录通则（0931）方法 1 （篮法） ，转速为每分钟 100 转, 或是方法 2（桨法） ，转速为每分钟 50 或 75 转，溶出介质体积 为 500ml（或更少） ，在溶出介质 （1） 0.1mol/L HCl 或是不含 酶的模拟胃液； （2）pH4.5 缓冲介质； （3）pH6.8 缓冲介质或是 不含酶的模拟肠液中，30 分钟内 API 的溶出均能达到标示量的 85以上。 口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是 在上述条件 下 15 分钟内 API 的溶出均能达到标示量的 85以上。 根据 BCS 分类系统，药品被分为以下四类 第一类高溶解性、高渗透性（ High Solubility- High Permeability） 第二类 低溶解性、 高渗透性 （Low Solubility-High Permeability） 第三类 高溶解性、 低渗透性 （High Solubility-Low Permeability） 第四类 低溶解性、 低渗透性 （Low Solubility-Low Permeability） 3 当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或 非常快，并且具有很高的溶解度时，药物的吸收速率和吸收程度 就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在 这种情况下，对于 BCS 分类 1 类和 3 类的药物，只要处方中的 其他辅料成分不显著影响 API 的吸收， 则不必证明该药物在体内 生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。 二、基于 BCS 的生物等效豁免 （一）对于 BCS 1 类的药物需要证明以下几点 1．药物具有高溶解性； 2．药物具有高渗透性； 3．仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响 主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。 （二）对于 BCS 3 类的药物需要证明以下几点 1．药物具有高溶解性； 2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出； 3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似， 当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。对于上市 后变更的有关要求参见 已上市化学药品变更研究的技术指导原 则（一） 相关内容。 （三）对于处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规 格同种样品，通常高剂量规格已做过 BE 试验的，低剂量规格可 申请免做 BE 试验，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂 4 量规格进行体内生物等效性试验，不同品种有所差异，具体选择 要求参见 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体 生物等效性研究技术指导原则相关内容。 （四）生物等效豁免申请的其他影响因素 当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性 豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免 1．辅料 BCS1类药物辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸 收程度。 一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常 释制剂常用辅料，对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收 速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂 中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致 （比如 润滑剂） 。 当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅 料， 要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资 料。 可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用度研 究。大量使用特定的辅料，例如表面活性剂（如聚山梨醇酯80） 和甜味剂（如甘露醇或山梨醇） ，可能会有问题。 BCS3类药物该类药物和BCS1类药物不同，如果想要申请 生物等效豁免，必须有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必 须与参比制剂含有相同的辅料组成。 这主要是考虑辅料可能对低 5 渗透性药物的吸收影响更显著。因此，仿制制剂的辅料种类必须 与参比制剂完全相同，辅料的用量应与参比制剂相似或相同。 2．前药（Prodrugs） 前药的渗透性通常取决于转化药物的机理和（解剖学上的） 部位。若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则 应测定该药物前体的渗透性。若转化表现在肠道膜渗透之前，则 应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH溶解度数 据也应与之相关。 3．复方制剂 当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS1类药 物，可按BCS1类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间 以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用， 否则 不能申请豁免。当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3 类药物或有BCS1类和BCS3药物，应按BCS3类药物要求申请生 物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，还应 证明所有辅料为国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制 剂常用辅料。 4．基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用 （1）治疗范围狭窄的药品 受治疗药物浓度或药效监控的制约， 按狭窄的治疗范围设计 的制剂，不适用生物等效性豁免。如地高辛、锂制剂、苯妥英、 茶碱和华法林阻凝剂。 6 （2）口腔吸收制剂 由于 BCS 分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用 于口腔吸收制剂， 如 类似舌下片或颊下片的制剂。 对于口含片、 口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。 三、申请生物等效