人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南

人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗指南 （草稿） 由于人工心脏瓣膜与血液接触容易引起血小板凝聚， 形成血栓， 严重者可能 发生血栓脱落，造成各脏器血管栓塞，导致偏瘫、失语、下肢动脉栓塞等，甚至 会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死。因此，人工心脏瓣膜置换 术后常规要求抗凝治疗。一般生物瓣需 6 个月左右的短期抗凝，而机械瓣必须终 生抗凝。如何正确掌握抗凝治疗是减少换瓣术后并发症,提高病人生活质量的一 个重要环节。 1 抗凝药物的选择 当前使用的抗凝药物主要有三类 （1）香豆素类药（华法林； （2）抗血小 板类药（潘生丁、阿司匹林等） ； （3）肝素。研究表明，人工心脏机械瓣置换术 后未用抗凝药物者，其栓塞率为 4病人年；采用抗血小板药物抗凝者，栓塞率 为 2.2病人年；而采用香豆素类药物抗凝者，栓塞率最低，为 1病人年，说明 后者抗凝效果最好。因此，目前公认人工瓣膜置换术后抗凝药物首选华法林。 2 华法林的作用机制 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质在肝脏合成，其蛋白质分子氨基 末端谷氨酸残基的γ-羧化需要维生素K参与，含有γ-羧基谷氨酸残基的凝血因 子才能与Ca2结合，并通过Ca2使因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ或Ⅹ与磷脂结合，然后才能被 活化成有活性的凝血因子。华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参与Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷氨酸残基的γ-羧化作用， 使用华法林后，肝脏仅能合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的前体蛋白质，这些 前体蛋白质具有凝血因子的抗原性，而无凝血活性。因此,华法林在体外无抗凝 作用，只在体内有效。服用华法林后,虽然上述四种凝血因子的合成受阻，但体 内原存的凝血因子的代谢需要一定的时间， 华法林的抗凝作用需要等体内原有的 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ耗竭后才能出现。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四种凝血因子的半衰期分 1 别为6、2030、4572 及 76h，服用华法林后至少需要经 3648h才出现作用， 而完全发挥抗凝作用需要 7296h。一次给药抗凝作用可维持 34d，停药后，随 着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复。 华法林水溶性好，口服后迅速由胃肠道吸收，其生物利用度95，健康人 于 6090min 内血浆药物浓度即达到最高峰。 华法林半衰期为 3642h。在服用过 程中，血浆中 97以上的药物与血浆蛋白结合， 并且很快于肝脏聚集， 通过不同 代谢方式形成 R-华法林R-W和 S-华法林S-W两种同分异构体。在体内，发挥 药理作用的是华法林的游离型， 它可被肝微粒体酶水解为无活性的代谢产物后由 肾脏排出体外。 3 华法林的给药方法 华法林给药有维持量给药法和饱和量给药法两种。 维持量给药法适用于不需 要紧急抗凝的病人， 为术后 12 天开始每天用小剂量2.53mg华法林， 23 天后 根据检验结果调整用药量，一般 714 天后可达到稳定抗凝效果。饱和量给药法 适用于抗凝治疗比较紧迫的病人， 为术后 12 天开始使用肝素和华法林抗凝， 华 法林每天 510mg，连续应用 3 天，当 45 天后 PT 达到治疗范围时停用肝素， 以后华法林改为维持给药，再根据检验结果调整用药量。由于术后早期患者体内 凝血因子仅及正常的 4662，维持给药量的华法林并无栓塞的危险，而饱和 量给药法可使凝血因子Ⅶ活性迅速降低，容易引起患者用药过量，在治疗的最初 几天里病人有抗凝出血的危险， 所以华法林抗凝采用维持量给药法更为安全和简 便。 我们通常于术后第 1 天或第 2 天病人能进食时， 开始每天口服华法林 2.5mg， 23 天后根据检查结果调整用药量，每 2 天测定 1 次，每次增减 1/4 或 1/3，一般 2 周左右即可达到稳定量。对于术后不能早期进食的病人，术后第 2 天开始使用 肝素抗凝，每次静推 0.5mg/kg，每 46 小时一次。待病人可进食后，再开始口服 华法林同前。 4 抗凝监测 凝血酶原时间（PT）是华法林抗凝最常用的监测方法，它主要反映Ⅱ、Ⅶ、 Ⅸ、 Ⅹ四种维生素K依赖的凝血因子活性受抑制的情况。 但PT检验过程中因试剂、 2 方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性，因此根据某次 PT 值判断抗凝治 疗不足或过量时须慎重，应参照病人近期内食物结构，患有其它疾病，合用何种 药物，是否有出血倾向和血栓形成表现等综合分析，必要时应重复多次检测。此 外，由于用于测定PT的促凝血酶原激酶的试剂各不相同，导致PT值的参考意义 受到很大限制。例如不同的实验室报道的PT一致，但抗凝强度却有很大不同， 或同一试剂于同一抗凝程度在不同的实验室可能产生不同的PT结果，这使得长 期华法林抗凝的病人因PT测定不确切而致出血或栓塞的危险。1982 年世界卫生 组织建议用国际敏感指数International sensitivity index，ISI来校正PT值，所得结 果称国际标准比率International normalized ratio ，INR，即INR病人PT/标准 PTISI，其中ISI越低，试剂越敏感。世界卫生组织推荐的试剂的ISI1 ，即 INRPTRPTR病人PT/标准PT。 北美常用的试剂的ISI范围在 2.32.6。 应用INR 后，不同实验室的抗凝效果具有了可比性和参考性。1985 年,国际血栓抗凝协会 和国际血液标准协会联合要求不能再用PT出报告，除非同时出具INR结果。 1989 年美国胸外科医师学会ACCP推荐 INR3.04.5，PTR1.52.0 倍于正常 对照为机械瓣膜置换术后最佳抗凝标准，1992 年又修改 INR 值为 2.53.5。随着 机械瓣膜在材料和设计上的改进使之具有了良好的抗血栓性能，近年来研究表 明， 低于此抗凝标准的抗凝治疗不仅没有导致血栓发生率升高， 反而使出血发生 率明显降低。因此，2001 年美国胸外科医师学会建议人工机械瓣膜置换术后病 人宜采用较低强度抗凝。对于主动脉瓣置换病人 INR 为 2.03.0 即可，对于二尖 瓣置换病人 INR 为 2.53.5 即可，若有左房扩大或伴有房颤，无论主动脉瓣置换 或二尖瓣置换 INR 均为 2.53.5。由于国人抗凝治疗出血的发生率远远高于栓塞 率，抗凝治疗的主要危险是出血而不是栓塞。 目前国内多数学者认为机械瓣替换 术后抗凝治疗的 PTR 应控制在 1.53.0 之间主动脉瓣替换者 1.52.0，二尖瓣 及双瓣替换者 2.02.5，三尖瓣置换者 2.53.0。我们也认为对 Carbomedics 双叶 机械瓣置换者，维持主动脉瓣置换在 INR1.41.9 之间，二尖瓣置换和及双瓣置 换在 1.52.0 之间的抗凝强度对国人较为理想，既可减少出血事件的发生率，又 可避免血栓事件的发生，是一个较安全的范围。 此外，有人提出华法林血浆药物浓度也可作为预测华法林药效， 指导用药的 可靠指标。研究显示血栓形成及继发性纤溶过程中的分子标志物，如凝血酶原 3 F12 片段Prothrombin fragment12，F12，栓溶二聚体D