抗体药物现状与产业发展前景

抗体药物现状与产业发展前景抗体药物现状与产业发展前景 陈 志 南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白主要由淋巴 细胞所产生，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗 疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际 药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1.1. 抗体药物的发展历程抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。 但整个抗体药物的发展却 并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血 清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效， 但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用， 因而逐渐被抗 生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。 单克隆抗体 由于具有良好的均一性和高度的特异性， 因而在实验研究和疾病诊断中得到了广 泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在 1982 年， 美国斯坦福医学中心 Levy 等人 利用制备的抗独特型单抗治疗 B 细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失， 这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986 年，美国FDA 批准了世界上第一 个单抗治疗性药物抗 CD3 单抗 OKT3 进入市场，用于器官移植时的抗排斥 反应。 此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数 的增加， 鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示 出理想效果。人们的热情开始下降。到 20 世纪 90 年代初，抗内毒素单抗用于治 疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性， 在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引 起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、 局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工 程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，D NA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应 的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能， 还可用新的技术重新制 备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。 与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点①通过基因工程技术的改造， 可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以 部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治 疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形 式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 自从 1984 年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程 抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、 超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特 殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体） 及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌 体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。 采用噬菌 体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人 源性抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬 菌体抗体库基础上， 近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技 术筛选抗体的整个过程均在体外进行，不经过大肠杆菌转化的步骤，因此可以构 建高容量、 高质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对 抗体性质进行改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势。各 种形式基因工程抗体的成功制备和应用将抗体药物的研制带入一个快速发展的 新时期。到目前为止，美国 FDA 已经批准了 16 个抗体治疗药物，其中 12 个均 为基因工程抗体见表 1。 图 1.治疗性抗体发展历程和事件 1.单克隆抗体-杂交瘤技术宣告诞生 应用抗体治疗淋巴瘤取得成功 3. OKT3 单抗被美国 FDA 批准上市4. 单抗用于肿瘤治疗效果不佳 2. 5. 抗内毒素单抗试用于治疗败血症性休克失败6. 抗 17-1A 和 ReoPro 上 市 7. FDA 批准 21 个治疗性单抗上市 表 1. 美国 FDA 批准的抗体药物 （Therapeutic monoclonal antibodies approved by the US F DA） 学名 商品名 （Generic name） Muromonab-CD 1986 3 Murine 1992 MabB72.3 Abciximab MurineMAbPM 1996 SA Murine Fab fragment 生产厂家 批准日期 （Sponsor （Trade name）company）抗体类型 （Type） Approval date OrthocloneOrtho Biotech鼠源（Murine） OncoScint ReoPro CYTOGEN Centocor 鼠源（Murine） 嵌合（Chimeric）1994 ProstaScintCYTOGEN鼠源（Murine） 1996 CEA-ScanImmunomedics鼠源（Murine）Anti-CEA T99 nofetumo mab merpentan Murine MAb 1996 Verluma Rituxan DuPont Merck Genentech Hoffman-La 1997 鼠源（Murine） 嵌合（Chimeric）Rituximab1997 Daclizumab Basiliximab Palivizumab Infliximab Zenapax Simulect Synagis Remicade Roche Novartis Medlmmune Centocor 人源化（Humanized） 嵌合（Chimeric） 人源化（Humanized） 1998 1998 1998嵌合（Chimeric） Trastuzumab Gemtuzumab Herceptin Mylotarg Genentech Wyeth-Ayerst Millennium/ILE 人源化（Humanized） 人源化（Humanized） 1998 2000 2001 Alemtuzumab 90Y-Ibritumoma b Infliximab CampathX 人源化（Humanized） Zin Remicade IDEC Centocor Abbot 鼠源（Murine） 嵌合（Chimeric） 2002 2002 2002 2003 AdalimumabHumiraLaboratories Biogen 人源化（Humanized） 人源化（Humanized） LFA-3/IgG1LFA-3 mAb Tositumomab and Iodine I 131To