药物毒理学课程笔记

药物毒理学课程笔记药物毒理学课程笔记 第一节第一节 概概 论论 药物毒理学是毒理学的一门分支学科,毒理学还包括环境毒理学、工业毒理学、临床等。 世界卫生组织于上世纪七十年代指出，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然 疾病本身，而是死于不合理用药。从此，药害的严重性与普遍性开始公开于全世界人民 的面前。仅从 1922 年至 1979 年，国外报道的重大药害事件就有 20 起左右，累计死 亡万余人，伤残数万人。下面对上世纪发生的典型药害事件做一简述。 反应停事件反应停事件 反应停（沙利度胺）最早于 1956 年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临 床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主） 、北美、拉丁美洲的 17 个国家， 美国由于种种原因并未批准该药在美国上市， 只有少数患者从国外自己购买了少量药品。 到 1960 年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部 和腿部，手脚支接连在身体上， 其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、 多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于 患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。 “海豹肢畸形”患儿在日本大约有 1000 名， 在西德大约有 8000 名全世界超过 1 万人这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。 己烯雌酚与少女阴道癌己烯雌酚与少女阴道癌 少女患阴道癌的发病率非常低，但在 1966～1969 年间，美国波士顿市妇产医院 的医生们竟然发现了 8 例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的 流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。 磺胺酏引起严重的肾脏损害磺胺酏引起严重的肾脏损害 1937 年， 美国一家公司的主任药师瓦特金斯HaroldWotkins为使小儿服用方便， 用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做 动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾 病。当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的9～10 月间， 美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现 358 名病人，死亡 107 人其中大多数为儿童，成为上世纪影响最大的药害事件之一。 PPA 盐酸苯丙醇胺（phenylpropanolamine）的英文缩写，一种拟交感神经药物，主 要以引发去甲肾上腺素释放起作用，对交感神经受体也有直接的促进作用。最常被用作 鼻血管收缩剂和食欲抑制剂。 在治疗感冒、 咳嗽疾病的非处方类药品的成分中最为常见。 有些减肥药品中也含有 PPA， 而 PPA 更是美国批准的惟一一种非处方类减肥药。 一般情 况下，含有ＰＰＡ成分的药物不会引起严重不良反应，但如果服用量过大，或者服用者 1 患有高血压、冠心病或有过中风病史，即使ＰＰＡ含量不多的药物，也有可能导致人体 全身血管痉挛、冠状动脉缺血、脑血流受阻，并引起血压过高或缺血性脑中风等危险后 果。这就是说，感冒药和减肥药中的ＰＰＡ和脑中风有关。 药物毒理学（药物毒理学（drug toxicologydrug toxicology））名解 名解 是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价 以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。 药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别简单的说药物毒理学是研究药物的毒性，探讨药物对人的 危害及防止发生危害的安全剂量；而药理学是研究药物的治疗作用，及其有效剂量，从 而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。 药物毒理学研究内容药物毒理学研究内容 1、药物对靶器官毒性作用机理的研究包括药物对肝、肾、神经、内分泌、呼吸系统等 的毒性作用。 2、对药物进行一般毒性试验的研究急性毒性、长期毒性、局部毒性试验等。 3、对药物进行特殊毒性试验的研究生殖毒性试验（一般生殖试验、致畸试验、围产期 试验） 、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验。 药物毒理学研究目的药物毒理学研究目的简答 简答 1 1、、了解药物的毒性反应了解药物的毒性反应药物是用于防病治病，但它有很强的两重性，即药物一方面可 以给人们带来福音，造福于人类。另一方面，或多或少地会对用药的人产生一定的有害 作用（harmful-effect）这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。 2 2、确定药物毒作用的靶组织或靶器官、确定药物毒作用的靶组织或靶器官（target organ）进而确定药物毒性作用的机制， 毒性机制的研究是药物毒理学研究的一个中心环节，它即对已发现的毒性作用的性质加 以认识，为临床上的安全用药提供一定的安全保证。 3 3、、 确定毒性作用的剂量范围确定毒性作用的剂量范围换言之就是确定治疗的安全剂量。 学习毒理学的人都应牢 记 16 世纪瑞士毒理学家 Paracelsus约 1493－1541的那句明言“What is there that is not poison” All things are poison and nothing is without poison, solely the dose determines that is not a poison.” 这种毒素起源于肉毒梭菌，它能引起肉毒中毒。纯粹的肉毒杆菌毒素是已知毒性最 强的物质，并且是生化恐怖分子希望使用的一种毒素。4 克未稀释的粉末--一枚五分镍 币的重量--足以使 1 亿人丧命。1992 年,美国 Carruthers 等率先把肉毒杆菌毒素应用于 面部皱纹的去除。美国食品药物管理局 2002 年 4 月批准肉毒杆菌毒素可用于化妆品中。 肉毒杆菌毒素是一种神经毒素，注射局部后能阻断乙酰胆碱（acetylcholine）的释放， 从而阻断了神经对肌肉的传导，使肌肉发生麻痹。 4 4、了解药物的毒性作用是否具有可变性、了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某 2 些治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一， 在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。 5 5、研究解毒药及药物中毒后的解救措施、研究解毒药及药物中毒后的解救措施 对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及 其机制的基础之上的，同时也有赖于现代医药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研 究中的一个较高层次的研究领域。 6 6、通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索、通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索 7 7、、 为生命科学提供资料为生命科学提供资料例如， 由于药物对基因的毒性作用导致出现染色体或基因核型 的改变，由此带来细胞分化上的变异（致癌）或组织，胚胎发育的异常（致畸）对其中 因果关系的研究无疑将丰富分子生物学、遗传学的知识。 8 8、开发新药、开发新药 药物毒理学研究的意义药物毒理学研究的意义 1 1 正确理解药物和毒物的辩证关系正确理解药物和毒物的辩证关系 2 2 从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性从药品是一种特殊的