糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指引

糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指南糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指南 概述概述 糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）均是常染色体隐性遗传病。 GSDⅠa 型是由于 G6PC 突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。 典型表现为 婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症 和高乳酸血症等。 GSDⅠb 型是由于 SLC37A4 基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患 者除了有Ⅰa 型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。 GSDⅡ型是由 GAA 突变导致 α -1，4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶 体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度 和病情进展情况可分为婴儿型（infantile-onset pompe disease，IOPD）和晚发型 （late-onset pompe disease，LOPD） 。 病因和流行病学病因和流行病学 GSDⅠa 型致病基因 G6PC 位于 17q21，含 5 个外显子，基因突变导致糖原 降解或异生过程不能释放葡萄糖， 使 6-磷酸葡萄糖堆积， 通过糖酵解途径产生过 多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升 高。 至今已报道的G6PC突变达116种， 中国人最常见突变是c.648G＞T （56.3％～ 57％）和 c.248G＞A（12.1％～14％）。 GSDⅠb 型致病基因 SLC37A4 位于 11q23，含 9 个外显子，基因产物为跨膜 蛋白葡萄糖-6-磷酸转移酶，其作用是将葡萄糖-6-磷酸从细胞浆和内质网膜间隙 转运到内质网腔内。当基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏时，葡萄糖-6-磷 酸不能被转运到微粒体膜而进一步水解产生葡萄糖，造成与糖原累积症Ⅰa 型相 同的表现。另外，GSDⅠb 型患者还有因粒细胞减少和功能障碍而出现的反复感 染和炎症性肠病等表现，其确切机制尚不清。有研究表明，葡萄糖 -6-磷酸转移 酶对中性粒细胞内质网腔具有抗氧化保护作用， 当酶缺陷时中性粒细胞出现功能 障碍和凋亡。 已报道的 SLC37A4 突变 111种， 中国人最常见的突变是 c.572C＞T， 和 c.446G＞A。 GSDⅡ型致病基因 GAA 位于 17q25.3， 含 20 个外显子， 基因突变可致酸性-α - 葡糖苷酶活性降低， 糖原降解障碍， 贮积在骨骼肌、 心肌和平滑肌细胞溶酶体内， 导致细胞破坏和脏器损伤。目前已知突变超过 565 种。 在国外，不同人种之间，GSDⅠ型总发病率约为 1/100 000～1/20 000，Ⅰa 型占 80％；GSDⅡ型发病率 1/100 000～1/14 000。中国台湾约1/50 000。国内无 准确的流行病学数据。 临床表现临床表现 1.GSDⅠ型腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐 为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等 为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者可以多发肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风 伴多发痛风石、骨质疏松等就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血 管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。 2.GSDⅠb 型患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口 腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。 3.GSDⅡ型婴儿型根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型 大部分在生后第 1 个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部 X 线片示 心脏增大，心电图见高 QRS 波和短 PR 间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变， 血肌酸激酶不同程度升高等， 多于生后 1 年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺 功能衰竭。非经典婴儿型在生后 1 年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿 期死于呼吸衰竭。 GSDⅡ型晚发型患者于 1 岁后起病，可晚至 60 岁发病。多表现为慢性进行 性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原 因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突 发呼吸衰竭起病。 辅助检查辅助检查 1.GSDⅠ型 （1）血液检查典型患者表现为空腹低血糖，代谢性酸中毒，高乳酸血症， 高尿酸血症和高脂血症。GSDⅠb 型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血 白细胞和中性粒细胞减少。 （2）影像学检查 1）腹部超声/CT肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发 或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增 大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。 2）心脏超声少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度 增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。 3） 头部 MRA 极少数患者出现颈内动脉、 大脑中动脉和基底节动脉等狭窄， 伴广泛侧支循环形成时即为 moyamoya 脑血管病变。 （3）基因分析G6PC 或 SLC37A4 基因检测，检测方法包括 Sanger 测序、 糖原累积症基因二代测序和全外显子分析等。 2.GSDⅡ型 （1）血清肌酶测定血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸 转移酶（AST）和丙氨酸转移酶升高。 （2）心脏检查GSDⅡ型婴儿型患者均有心脏受累，晚发型患者心脏无明 显受累。胸部 X 线检查可见心脏扩大，心电图提示 PR 间期缩短，QRS 波群高 电压。超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张 型心肌病。 （3）肌电图检查多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、 肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。神经传导检测正常。 （4）肌肉活检病理检查可见胞浆内大量空泡，PAS 染色糖原聚集，SBB 染色脂滴成分正常， 溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。 肌肉活检常用于晚发型患者， 具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。 （5）GAA 活性测定外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织培养行 GAA 活性测定，患者酶活性显著降低有确诊意义。用质谱方法测定干血滤纸片 GAA 活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。 （6）基因分析GAA 基因检测，检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。 诊断诊断 糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检 测综合判断。 1.GSDⅠ型对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑GSD Ⅰ型的可能。典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血 症等。 GSDⅠb 型患者还可有反复或持续性白细胞和中性粒细胞减少。 发现 G6PC 或 SLC37A4 基因 2 个等位基因致病突变有确诊意义。 2.GSDⅡ型对于 1 岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清 CK 升 高的患者，应怀疑婴儿型 GSDⅡ型。所有缓慢进展的肌无力患者均应考虑晚发 型 GSDⅡ型的可能。肌肉活检病理检查可见胞浆内大量空泡，PAS 染色糖原聚 集，SBB 染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白细胞或皮肤成纤 维细胞培养 GAA 酶活性明显降低有确诊意义。发现 GAA 基因